Tutkimus TroVax-rokotteesta, joka annetaan yhdessä IL-2:n kanssa vaiheen IV munuaissolusyövän hoitoon

Tavoitteet

Ensisijainen

• TroVax-injektioiden turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi, kun niitä annetaan terapeuttisena rokotteena potilaille, joilla on metastaattinen munuaissolusyöpä
• TroVax-hoidon aiheuttamien immuunivasteiden arvioiminen

Toissijainen

• Arvioida TroVax-hoidon vaikutus kasvainvasteeseen, taudin etenemiseen kuluvaan aikaan ja kahden vuoden eloonjäämiseen.

Tutkimussuunnitelma Tämä on avoin arviointi TroVaxin ja IL-2:n yhdistelmästä. Annostusohjelma on TroVax-injektiot, jotka annetaan kolmen viikon välein alkaen ennen IL-2-hoitoa (yksi hoito) ja sitten yhdessä IL-2:n kanssa enintään neljän hoidon ajan. Kun IL-2-hoito on saatu päätökseen, TroVax-tehosteinjektiot annetaan kolmen kuukauden välein kolmea lisäinjektiota varten potilaille, joiden sairaus reagoi tai stabiloituu IL-2- ja TroVax-hoidon jälkeen.

Ensimmäinen TroVax-annos annetaan yksinään alustavan turvallisuusarvioinnin mahdollistamiseksi. Toinen annos annetaan korkean annoksen IL-2:n tavanomaisella laitoshoito-ohjelmalla. IL-2:ta annetaan 5 peräkkäisenä päivänä joka kolmas viikko kahden tai useamman (tyypillisesti neljän) syklin ajan edellyttäen, että potilaat reagoivat hoitoon (ts. kasvainvaste tai stabiloituminen). Ensimmäinen IL-2-annos annetaan samana päivänä kuin toinen TroVax-injektio. Jos potilas ei siedä IL-2-hoitoa, TroVax-annostusta jatketaan kolmen viikon välein, kunnes yhteensä 5 injektiota on annettu (viikko 12). Tämän jälkeen TroVax-tehoste annetaan kuuden, yhdeksän ja 12 kuukauden välein edellyttäen, että tauti pysyy vakaana tai reagoi. Kokonaishoitojakso voi kestää jopa 12 kuukautta, ja seurantajakso on enintään 12 kuukautta (kokonaistutkimusjakso 24 kuukautta).

Kaikkia potilaita seurataan siedettävyyden, huumori- ja soluimmuniteetin induktion 5T4-solun pinta-antigeenille ja immuunivasteen arvioimiseksi vektorille. Kasvain määritellään uudelleen jokaisen kahden IL-2-hoitosyklin jälkeen TT-skannauksilla nykyisten institutionaalisten ja kliinisten ohjeiden mukaisesti. Kun IL-2-hoito on lopetettu, tehostetta ja uudelleenhoitoa suoritetaan 3 kuukauden välein kokonaishoitojakson ajan, joka kestää enintään yhden vuoden. Kun tämä hoito on lopetettu, potilaita seurataan vielä 12 kuukauden ajan ja tehdään CT-skannaukset kolmen kuukauden välein (hoidon standardi). Jos potilaalla on tämän ajanjakson lopussa edelleen vakaa tai vasteellinen sairaus, potilasta seurataan kolmen kuukauden välein, kunnes sairaus etenee.

Jos potilaan sairaus etenee missä tahansa vaiheessa tai ilmenee vakavia tai vakavia TroVaxiin liittyviä haittavaikutuksia, TroVax-hoito lopetetaan, mutta potilaita tulee jatkaa tutkimuksessa ja seurata kolmen kuukauden välein, kunnes he ovat olleet tutkimuksessa 24 kuukauden ajan. Muut syövän hoidot kirjataan CRF:ään.

Potilaita otetaan yhteensä 25.

Tutkimuspopulaatio Sisällyskriteerit

1. Metastaattinen munuaiskirkassoluinen adenokarsinooma, histologisesti todistettu primaarisen kasvaimen biopsialla ja/tai etäpesäkkeellä. Jos uusi näyte otetaan diagnostisia tarkoituksia varten, se voidaan jäädyttää ja värjätä 5T4:n varalta. Aikaisempaa nefrektomiaa ei tarvita.
2. Vaatii IL-2-hoitoa ja pystyy sietämään korkeaa annosohjelmaa laitosstandardien mukaisesti.
3. 18 vuotta täyttänyt tai vanhempi.
4. Suorituskykytila ​​(ECOG) 0 tai 1.
5. Odotettu eloonjääminen yli kolme kuukautta.
6. Ei kliinisesti aktiivista autoimmuunisairautta.
7. Valkosolujen kokonaismäärä ≥ 3 x 109/l.
8. Verihiutalemäärä ≥ 90 000/mm3.
9. Seerumin kreatiniini 1,6 mg/dl tai vähemmän.
10. Kokonaisbilirubiini 1,6 mg/dl tai vähemmän.
11. Seerumin AST/ALT ≥ kolme kertaa normaalin yläraja tai 5 kertaa normaalin yläraja, jos maksametastaaseja esiintyy.
12. Pystyy antamaan kirjallinen tietoinen suostumus ja noudattamaan protokollaa.
13. Naisten on oltava vaihdevuosien jälkeen, tehty kirurgisesti steriileiksi tai heillä on oltava luotettava ehkäisymenetelmä (hormonaalinen, kohdunsisäinen väline tai este). Miesten on harjoitettava tehokasta ehkäisyä, kuten estesuojaa.
14. Normaali sydämen stressitesti, jos potilas on yli 50-vuotias tai hänellä on sydänsairauden oireita.
15. Normaalit keuhkojen toimintakokeet, jos potilas tupakoi tai hänellä tiedetään olevan primaarinen keuhkosairaus.

Poissulkemiskriteerit

1. Raskaus, imetys tai tehokkaan ehkäisyn puute hedelmällisillä miehillä ja naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi.
2. Toistuvia vakavia infektioita 28 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa.
3. Tiedetään olevan HIV-positiivinen, koska HIV-infektio voi johtaa vakaviin haittatapahtumiin rokotuksen ja/tai suurten IL-2-annosten yhteydessä.
4. Henkeä uhkaava sairaus, joka ei liity syöpään.
5. Aivometastaasit.
6. Aiempien rokotteiden allerginen reaktio historiassa.
7. Osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin viimeisten 30 päivän aikana.
8. Aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen kahden vuoden aikana, lukuun ottamatta onnistuneesti hoidettuja ihon levyepiteelisyöpää tai kartiobiopsialla hoidettuja kohdunkaulan in situ karsinoomia.
9. Aiempi vakava psykiatrinen häiriö, joka vaatii sairaalahoitoa, tai mikä tahansa nykyinen psykiatrinen häiriö, joka estäisi potilaan kykyä antaa tietoon perustuva suostumus tai noudattaa protokollaa.
10. Kortikosteroidit, ellei niitä käytetä antiemeettisenä.
11. Perhekontakti aktiivisen ekseeman, hilseilevän ihosairauden, raskauden tai muun immuunipuutoksen syyn kanssa.

Peruuttamiskriteerit

1. Protokollan noudattamatta jättäminen.
2. Potilaan pyyntö.
3. Lääkärin päätös.
4. Samanaikainen osallistuminen minkä tahansa muun lääkkeen kliiniseen tutkimukseen. Hoitosuunnitelma ja menetelmät Tämä on avoin arviointi TroVaxin ja IL-2:n yhdistelmästä. Annostusohjelma on kolme TroVax-injektiota kolmen viikon välein. Ensimmäinen rokote annetaan yksinään. Toinen ja kolmas rokote annetaan viikolla 3 ja 6 IL-2:n alkaessa välittömästi rokotuksen jälkeen. Jos viikon 9 TT-kuvauksissa (rinta, vatsa, lantio) ei ole merkkejä taudin etenemisestä, annetaan kaksi lisäksi TroVax- ja IL-2-sykliä viikoilla 9 ja 12. IL-2-hoidon päätyttyä TroVax-tehosteinjektiot annetaan kolmen kuukauden välein kolmen seuraavan injektion aikana, mikäli potilaiden sairaus on vakaa tai reagoiva.

Potilaat, jotka täyttävät pääsykriteerit, kutsutaan mukaan tutkimukseen. Täysin tietoisen suostumuksen antamisen jälkeen potilaille suoritetaan lääketieteellinen historia ja fyysinen tutkimus, jotta voidaan dokumentoida yleinen kunto tutkimuksen jatkamiseksi. Aiempi altistuminen isorokkorokotteelle huomioidaan. Diagnoosi tulee vahvistaa histologisesti potilaan muistiinpanoista. Jos mahdollista, otetaan säilytetty näyte värjäämään 5T4:ää. Jos otetaan tuore näyte, se voidaan kylmäsäilyttää ja myös tutkia 5T4:n varalta. Tällöin etäpesäkkeet dokumentoidaan asiaankuuluvilla TT-kuvauksilla (rinta, vatsa, lantio). Aivoista tehdään magneettikuvaus. Sopiville potilaille tehdään sydämen stressitesti ja keuhkojen toimintakokeet.

Veri otetaan myös hematologiaa ja kliinistä kemiaa varten, täysverenkuva eri valkosolu- ja verihiutalearvoineen, urea ja elektrolyytit, maksan toimintakokeet (kokonaisbilirubiini, ASAT, ALT, GGT, alkalinen fosfataasi), seerumiproteiinit, kalsium, fosfaatti, glukoosi ja kreatiniini), aivolisäkehormonien seulonta (ACTH, TSH, LH, FSH;), antinukleaariset ja luuston lihasten vasta-aineet ja immunologiset testit (vasta-aineet 5T4:lle ja vektorille, soluvasteet 5T4:lle; 100 ml). Mahdollisesti hedelmällisille naisille tehdään raskaustesti. Virtsanäyte otetaan proteiinin ja veren virtsan analyysiä varten. Tämä näyttö ei saa tapahtua yli kaksi viikkoa ennen rokotusohjelman alkamista.

Viikolla 0 potilaat immunisoidaan yhdellä lihaksensisäisellä injektiolla 1 ml TroVax 10x. Tämä annos annetaan ilman IL-2:ta. Sitten kolmen tai neljän viikon välein neljä injektiota TroVaxia annetaan aamulla. Nämä annokset voidaan antaa yhdessä IL-2:n kanssa. Välittömästi ennen jokaista injektiota otetaan verta immunologista testiä varten (100 ml). Ennen injektiota otetaan myös verta kliinisen patologian (täydellinen verenkuva ja kliininen kemia) toteamiseksi. Virtsanäyte otetaan proteiinin ja veren virtsan analyysiä varten.

IL-2:ta annetaan suonensisäisesti (IV) annoksena 600 000 IU/kg kahdeksan tunnin välein enintään 15 injektiona kussakin syklissä. Ensimmäinen annos annetaan iltapäivällä samana päivänä kuin toinen TroVax-injektio. Nämä TroVax- ja IL-2-syklit toistetaan 3–4 viikon välein riippuen potilaan sietokyvystä ja kliinisestä vasteesta. IL-2-syklit alkavat aina iltapäivällä sen jälkeen, kun TroVax on annettu aamulla. Jos IL-2:ta ei siedä, sen käyttö voidaan keskeyttää, mutta TroVax-hoitoa jatketaan niin kauan kuin se on hyvin siedetty. TroVaxia voidaan antaa enintään kolme kuukautta (esim. injektio 5) potilaille, joilla on etenevä sairaus niin kauan kuin muuta syöpähoitoa ei ole (esim. kemoterapia, interferoni alfa tai sädehoito) katsotaan aiheelliseksi niille.

CT-skannaukset (rintakehä, vatsa, lantio) otetaan taudin toteamiseksi uudelleen viikoilla 9-10 ja 15-16 (eli kahden ja neljän IL-2-annoksen ja/tai 3 ja 5 TroVax-annoksen jälkeen).

Verinäyte immunologista testausta varten (100 ml) otetaan kolme ja kahdeksan viikkoa viidennen TroVax-injektion jälkeen (4 ja 5 kuukautta).

TT-skannauksen jälkeen 15-16 viikon potilaita seurataan kolmen kuukauden välein alkaen kuuden kuukauden välein. Potilaita, joiden sairaus etenee tässä vaiheessa, ei saa enää hoitaa TroVaxilla, mutta heidät voidaan jatkaa tutkimuksissa ja seurata kolmen kuukauden välein. Potilaille, joiden sairaus on tasaantunut tai reagoinut, tarjotaan kolme muuta TroVax-injektiota kuukausina 6, 9 ja 12. Potilaat, joiden sairaus etenee tai joilla on vakavia tai vakavia TroVaxiin liittyviä haittavaikutuksia, lopettavat TroVax-hoidon, mutta heidät voidaan jatkaa tutkimuksessa ja tarkistetaan kolmen kuukauden välein. Jos potilas tarvitsee lisähoitoa vakiintuneilla syöpälääkkeillä, ne kirjataan CRF:ään.

Jokaisella käynnillä, viikosta 12 kuukauteen 12, sairauden tilasta riippumatta, otetaan verta (ennen TroVax-injektiota, jos se on aiheellista) kliinisen patologian, aivolisäkkeen hormonitutkimuksen, autovasta-aineiden ja immunologisen testin (100 ml). Virtsanäyte otetaan proteiinin ja veren virtsan analyysiä varten. Sairaus todetaan uudelleen TT-kuvauksilla (rintakehä, vatsa, lantio).

Kun TroVaxia annetaan, potilaat palaavat 3 viikon kuluttua jokaisen TroVax-injektion jälkeen immunologiseen testaukseen (100 ml).

12 kuukauden jälkeen potilaat palaavat kolmen kuukauden välein vielä 12 kuukauden ajan. Jokaisella käynnillä tauti todetaan uudelleen TT-kuvauksilla (rintakehän vatsa, lantio) voimassa olevien laitosohjeiden mukaisesti. Veri (100 ml) otetaan immunologisia testejä, autovasta-aineita ja aivolisäkkeen toimintakokeita varten. Virtsanäyte otetaan proteiinin ja veren virtsan analyysiä varten. Potilaita, joilla on tämän jakson lopussa vakaa tai reagoiva sairaus, voidaan seurata kolmen kuukauden välein, kunnes sairaus etenee.