Studie vakcíny TroVax podávané ve spojení s IL-2 pro léčbu rakoviny ledvinových buněk stadia IV

Cíle

Hlavní

• Posouzení bezpečnosti a snášenlivosti injekcí TroVax při podávání jako terapeutická vakcína pacientům s metastatickým karcinomem ledviny
• K posouzení imunitních reakcí vyvolaných léčbou TroVaxem

Sekundární

• Posoudit dopad léčby přípravkem TroVax na míru odpovědi nádoru, dobu do progrese onemocnění a dvouleté přežití.

Návrh studie Toto bude otevřené hodnocení kombinace TroVax s IL-2. Dávkovacím režimem budou injekce TroVaxu podávané ve třítýdenních intervalech počínaje před léčbou IL-2 (jedna léčba) a poté ve spojení s IL-2 až pro čtyři léčby. Po dokončení léčby IL-2 budou podávány posilovací injekce TroVaxu ve třech měsíčních intervalech pro další tři injekce pacientům, jejichž onemocnění po léčbě IL-2 a TroVax reaguje nebo se stabilizuje.

První dávka přípravku TroVax bude podána samostatně, aby bylo možné provést počáteční posouzení bezpečnosti. Druhá dávka bude podána se standardním ústavním režimem vysoké dávky IL-2. IL-2 bude podáván po dobu 5 po sobě jdoucích dnů každé tři týdny ve dvou nebo více (typicky čtyřech) cyklech za předpokladu, že pacienti reagují na léčbu (tj. odpověď nebo stabilizace nádoru). První dávka IL-2 bude podána ve stejný den jako druhá injekce TroVaxu. Pokud pacient netoleruje léčbu IL-2, bude podávání TroVaxu pokračovat v třítýdenním cyklu, dokud nebude podáno celkem 5 injekcí (12. týden). Poté budou každých 6, 9 a 12 měsíců podávány posilovací dávky přípravku TroVax za předpokladu, že onemocnění zůstane stabilní nebo bude reagovat. Celková doba léčby může trvat až 12 měsíců s dalším obdobím sledování až 12 měsíců (celková doba studie 24 měsíců).

Všichni pacienti budou sledováni za účelem posouzení snášenlivosti, indukce humorální a buněčné imunity vůči 5T4 buněčnému povrchovému antigenu a imunitní odpovědi na vektor. Nádor bude obnoven po každých dvou cyklech léčby IL-2 pomocí CT skenů v souladu se současnými institucionálními a klinickými doporučeními. Jakmile je léčba IL-2 ukončena, bude booster a restaging probíhat každé 3 měsíce po celkovou dobu léčby až jeden rok. Po ukončení této léčby budou pacienti sledováni po dobu dalších dvanácti měsíců s CT vyšetřením každé 3 měsíce (standardní péče). Pokud na konci tohoto období má pacient stále stabilní nebo odpovídající onemocnění, bude tento pacient sledován v tříměsíčních intervalech, dokud nedojde k progresi onemocnění.

Pokud nemoc pacienta progreduje v jakékoli fázi nebo se vyskytnou závažné nebo závažné nežádoucí lékové reakce související s přípravkem TroVax, léčba přípravkem TroVax se ukončí, ale pacienti by měli být ve studii a sledováni tři měsíce, dokud nebudou ve studii po dobu 24 měsíců. Další léčby rakoviny budou zaznamenány v CRF.

Celkem bude zařazeno 25 pacientů.

Studijní populace Kritéria pro zařazení

1. Metastatický renální jasnobuněčný adenokarcinom, histologicky prokázaný biopsií primárního nádoru a/nebo metastázy. Pokud je pro diagnostické účely získán čerstvý vzorek, lze jej zmrazit a obarvit na 5T4. Předchozí nefrektomie není nutná.
2. Vyžaduje léčbu IL-2 a je schopen tolerovat schéma vysokých dávek podle ústavních standardů.
3. Ve věku 18 let a více.
4. Stav výkonu (ECOG) 0 nebo 1.
5. Očekávané přežití delší než tři měsíce.
6. Žádné klinicky aktivní autoimunitní onemocnění.
7. Celkový počet bílých krvinek ≥ 3 x 109/l.
8. Počet krevních destiček ≥ 90 000/mm3.
9. Sérový kreatinin 1,6 mg/dl nebo méně.
10. Celkový bilirubin 1,6 mg/dl nebo méně.
11. AST/ALT v séru ≥ trojnásobek horní hranice normy nebo 5násobek horní hranice normy, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.
12. Schopnost dát písemný informovaný souhlas a dodržovat protokol.
13. Ženy musí být buď po menopauze, musí být chirurgicky sterilní nebo musí používat spolehlivou formu antikoncepce (hormonální, nitroděložní tělísko nebo bariérová). Muži musí praktikovat účinnou formu antikoncepce, jako je bariérová ochrana.
14. Normální srdeční zátěžový test, pokud jsou pacienti starší 50 let nebo mají příznaky srdečního onemocnění.
15. Normální testy funkce plic, pokud je pacient kuřák nebo je známo, že má primární plicní onemocnění.

Kritéria vyloučení

1. Těhotenství, kojení nebo nedostatek účinné antikoncepce u fertilních mužů a žen ve fertilním věku.
2. Interkurentní závažné infekce během 28 dnů před vstupem do studie.
3. Je známo, že je HIV pozitivní, protože infekce HIV může vést k závažným nežádoucím účinkům při očkování a/nebo vysokých dávkách IL-2.
4. Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou.
5. Mozkové metastázy.
6. Anamnéza alergické reakce na předchozí očkování proti vakcinii.
7. Účast na jakémkoli jiném klinickém hodnocení během předchozích 30 dnů.
8. Předchozí malignity během posledních dvou let jiné než úspěšně léčený dlaždicový karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku léčený konus biopsií.
9. Předchozí anamnéza závažné psychiatrické poruchy vyžadující hospitalizaci nebo jakákoli současná psychiatrická porucha, která by bránila pacientovi schopnosti poskytnout informovaný souhlas nebo dodržovat protokol.
10. Kortikosteroidy, pokud se nepoužívají jako antiemetikum.
11. Rodinný kontakt s aktivním ekzémem, exfoliativní kožní poruchou, těhotenstvím nebo jinou příčinou imunokompromisu.

Výběrová kritéria

1. Nedodržení protokolu.
2. Žádost pacienta.
3. Rozhodnutí lékaře.
4. Souběžné zapojení do klinické studie jakéhokoli jiného léku. Plán a metody léčby Toto bude otevřené hodnocení kombinace TroVax s IL-2. Dávkovací režim budou tři injekce TroVaxu podávané každé tři týdny. První vakcína bude podána samostatně. Druhá a třetí vakcína bude podána v týdnech 3 a 6, přičemž IL-2 se zahájí bezprostředně po očkování. Pokud na CT vyšetřeních v 9. týdnu (hrudník, břicho, pánev) nejsou žádné známky progrese onemocnění, budou v 9. a 12. týdnu podány další dva cykly TroVax a IL-2. Po dokončení léčby IL-2 budou ve třech měsíčních intervalech podávány posilovací injekce TroVaxu pro další tři injekce za předpokladu, že pacienti mají stabilní nebo odpovídající onemocnění.

Pacienti splňující vstupní kritéria budou pozváni ke vstupu do studie. Po poskytnutí plně informovaného souhlasu budou pacienti podrobeni anamnéze a fyzickému vyšetření, aby se zdokumentovala obecná způsobilost k pokračování ve studii. Předchozí expozice vakcíně proti neštovicím bude zaznamenána. Diagnóza by měla být potvrzena histologicky ze záznamů pacienta. Pokud je to možné, získá se zadržený vzorek k obarvení na 5T4. Pokud je odebrán čerstvý vzorek, může být kryokonzervován a také vyšetřen na 5T4. V té době budou metastázy dokumentovány pomocí příslušných CT vyšetření (hrudník, břicho, pánev). Bude provedeno vyšetření mozku magnetickou rezonancí. U vhodných pacientů bude proveden zátěžový test srdce a testy funkce plic.

Dále bude odebrána krev na hematologii a klinickou chemii, kompletní krevní obraz s diferenciálním počtem bílých krvinek a krevních destiček, močovina a elektrolyty, jaterní testy (celkový bilirubin, AST, ALT, GGT, alkalická fosfatáza), sérové ​​proteiny, vápník, fosfát, glukózy a kreatininu), screening hormonů hypofýzy (ACTH, TSH, LH, FSH;), antinukleární protilátky a protilátky proti kosternímu svalu a imunologické vyšetření (protilátky proti 5T4 a vektor, buněčné odpovědi na 5T4; 100 ml). U potenciálně fertilních žen bude proveden těhotenský test. Bude odebrán vzorek moči pro analýzu moči na bílkoviny a krev. Tento screening by neměl proběhnout dříve než dva týdny před zahájením imunizačního plánu.

V týdnu 0 budou pacienti imunizováni jednou intramuskulární injekcí 1 ml TroVax 10x. Tato dávka bude podána bez IL-2. Poté, každé tři až čtyři týdny pro čtyři injekce, bude TroVax podáván ráno. Tyto dávky mohou být podávány ve spojení s IL-2. Bezprostředně před každou injekcí bude odebrána krev na imunologické vyšetření (100 ml). Před injekcí bude také odebrána krev pro klinickou patologii (úplný krevní obraz a klinická chemie). Bude odebrán vzorek moči pro analýzu moči na bílkoviny a krev.

IL-2 bude podáván intravenózně (IV) v dávce 600 000 IU/kg každých 8 hodin po dobu až 15 injekcí v každém cyklu. První dávka bude podána odpoledne téhož dne jako druhá injekce přípravku TroVax. Tyto cykly TroVax a IL-2 se budou opakovat každé 3-4 týdny v závislosti na toleranci pacienta a klinické odpovědi. Cykly IL-2 začnou vždy odpoledne po ranním podání TroVaxu. Pokud není IL-2 tolerován, může být pozastaven, ale léčba přípravkem TroVax bude pokračovat, dokud bude dobře snášen. TroVax může být podáván po dobu až tří měsíců (tj. injekce 5) pacientům s progresivním onemocněním, pokud není žádná jiná protinádorová léčba (tj. chemoterapie, interferon alfa nebo radioterapie) je u nich považována za indikovanou.

CT skeny (hrudník, břicho, pánev) budou provedeny k obnovení stádia onemocnění v týdnech 9-10 a 15-16 (tj. po dvou a čtyřech dávkách IL-2 a/nebo 3 a 5 dávkách TroVaxu).

Vzorek krve pro imunologické vyšetření (100 ml) bude odebrán tři a osm týdnů po páté injekci TroVaxu (4 a 5 měsíců).

Po CT vyšetření v 15-16 týdnech budou pacienti sledováni v tříměsíčních intervalech, počínaje šesti měsíci. Pacienti, jejichž onemocnění v tomto okamžiku progreduje, nemusí být dále léčeni přípravkem TroVax, ale mohou být ponecháni ve studii a sledováni ve tříměsíčních intervalech. Pacientům, jejichž onemocnění se stabilizovalo nebo reagovalo, budou nabídnuty další tři injekce TroVaxu v 6., 9. a 12. měsíci. Pacienti, jejichž onemocnění progreduje nebo u kterých se vyskytnou závažné nebo závažné nežádoucí účinky související s TroVaxem, ukončí léčbu přípravkem TroVax, ale mohou zůstat ve studii a revidována ve třech měsíčních intervalech. Pokud pacient vyžaduje další léčbu zavedenými protirakovinnými látkami, zaznamenají se do CRF.

Při každé návštěvě, od týdne 12 do měsíce 12, bude bez ohledu na stav onemocnění odebrána krev (před injekcí TroVaxu, je-li indikována) pro klinickou patologii, screening hormonů hypofýzy, autoprotilátky a imunologické vyšetření (100 ml). Bude odebrán vzorek moči pro analýzu moči na bílkoviny a krev. Onemocnění bude restageováno pomocí CT vyšetření (hrudník břicho, pánev).

Když je podáván TroVax, pacienti se vrátí 3 týdny po každé injekci TroVaxu k imunologickému testování (100 ml).

Po 12. měsíci se pacienti budou vracet ve třech měsíčních intervalech po dobu dalších 12 měsíců. Při každé návštěvě bude onemocnění znovu nastaveno pomocí CT vyšetření (hrudník břicho, pánev) v souladu s aktuálními institucionálními směrnicemi. Bude odebrána krev (100 ml) na imunologické vyšetření, autoprotilátky a funkční testy hypofýzy. Bude odebrán vzorek moči pro analýzu moči na bílkoviny a krev. Pacienti, kteří mají na konci tohoto období stabilní nebo odpovídající onemocnění, mohou být sledováni v tříměsíčních intervalech, dokud nedojde k progresi onemocnění.