Eine Studie zum TroVax-Impfstoff in Verbindung mit IL-2 zur Behandlung von Nierenzellkrebs im Stadium IV

Ziele

Primär

• Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von TroVax-Injektionen bei Verabreichung als therapeutischer Impfstoff an Patienten mit metastasiertem Nierenzellkrebs
• Zur Beurteilung der durch die Behandlung mit TroVax induzierten Immunantworten

Sekundär

• Bewertung der Auswirkungen der Behandlung mit TroVax auf die Tumoransprechraten, die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit und das Zwei-Jahres-Überleben.

Studiendesign Dies wird eine Open-Label-Evaluierung der Kombination von TroVax mit IL-2 sein. Das Dosierungsschema besteht aus TroVax-Injektionen, die in dreiwöchentlichen Intervallen verabreicht werden, beginnend vor der Behandlung mit IL-2 (eine Behandlung) und dann in Verbindung mit IL-2 für bis zu vier Behandlungen. Nach Abschluss der Behandlung mit IL-2 werden Patienten, deren Krankheit nach der Behandlung mit IL-2 und TroVax anspricht oder sich stabilisiert, in dreimonatigen Abständen Auffrischungsinjektionen von TroVax für weitere drei Injektionen verabreicht.

Die erste TroVax-Dosis wird allein verabreicht, um eine anfängliche Sicherheitsbewertung zu ermöglichen. Die zweite Dosis wird mit dem institutionellen Standardregime von hochdosiertem IL-2 verabreicht. IL-2 wird alle drei Wochen an 5 aufeinanderfolgenden Tagen für zwei oder mehr (typischerweise vier) Zyklen verabreicht, vorausgesetzt, die Patienten sprechen auf die Behandlung an (d. h. Tumoransprechen oder -stabilisierung). Die erste IL-2-Dosis wird am selben Tag wie die zweite TroVax-Injektion verabreicht. Wenn der Patient die Behandlung mit IL-2 nicht verträgt, wird die Dosierung mit TroVax in einem Drei-Wochen-Zyklus fortgesetzt, bis insgesamt 5 Injektionen verabreicht wurden (Woche 12). Anschließend werden TroVax-Auffrischungsimpfungen alle sechs, neun und 12 Monate verabreicht, vorausgesetzt, die Krankheit bleibt stabil oder spricht darauf an. Die Gesamtbehandlungsdauer kann bis zu 12 Monate dauern, mit einer weiteren Nachbeobachtungszeit von bis zu 12 Monaten (Gesamtstudiendauer 24 Monate).

Alle Patienten werden nachuntersucht, um die Verträglichkeit, die Induktion der humoralen und zellulären Immunität gegen das 5T4-Zelloberflächenantigen und die Immunantwort auf den Vektor zu beurteilen. Der Tumor wird nach jeweils zwei Zyklen der IL-2-Behandlung durch CT-Scans in Übereinstimmung mit den aktuellen institutionellen und klinischen Richtlinien erneut inszeniert. Sobald die Behandlung mit IL-2 beendet ist, erfolgt die Auffrischung und Neuinszenierung alle 3 Monate für eine Gesamtbehandlungsdauer von bis zu einem Jahr. Nach Beendigung dieser Behandlung werden die Patienten für weitere zwölf Monate mit CT-Scans alle 3 Monate (Standardbehandlung) nachbeobachtet. Wenn der Patient am Ende dieses Zeitraums immer noch eine stabile oder ansprechende Krankheit hat, wird dieser Patient in dreimonatigen Intervallen nachuntersucht, bis eine Krankheitsprogression eintritt.

Wenn die Krankheit des Patienten in irgendeinem Stadium fortschreitet oder schwerwiegende oder schwerwiegende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit TroVax auftreten, wird die Behandlung mit TroVax beendet, aber die Patienten sollten in der Studie bleiben und dreimonatlich nachbeobachtet werden, bis sie 24 Monate in der Studie waren. Andere Krebsbehandlungen werden im CRF erfasst.

Insgesamt werden 25 Patienten aufgenommen.

Studienpopulation Einschlusskriterien

1. Metastasiertes klarzelliges Adenokarzinom der Niere, histologisch nachgewiesen durch Biopsie des Primärtumors und/oder einer Metastase. Wenn für diagnostische Zwecke eine frische Probe entnommen wird, kann diese eingefroren und für 5T4 gefärbt werden. Eine vorherige Nephrektomie ist nicht erforderlich.
2. Behandlung mit IL-2 erforderlich und in der Lage, einen hohen Dosisplan gemäß institutionellen Standards zu tolerieren.
3. Ab 18 Jahren.
4. Leistungsstatus (ECOG) 0 oder 1.
5. Voraussichtliches Überleben länger als drei Monate.
6. Keine klinisch aktive Autoimmunerkrankung.
7. Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen ≥ 3 x 109/l.
8. Thrombozytenzahl ≥ 90.000/mm3.
9. Serumkreatinin 1,6 mg/dl oder weniger.
10. Gesamtbilirubin 1,6 mg/dl oder weniger.
11. Serum-AST/ALT ≥ das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts oder das Fünffache der Obergrenze des Normalwerts, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.
12. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und das Protokoll einhalten.
13. Frauen müssen entweder postmenopausal, chirurgisch sterilisiert sein oder eine zuverlässige Form der Empfängnisverhütung praktizieren (hormonell, Intrauterinpessar oder Barriere). Männer müssen eine wirksame Form der Empfängnisverhütung praktizieren, beispielsweise Barriereschutz.
14. Normaler Herzbelastungstest, wenn die Patienten älter als 50 Jahre sind oder Symptome einer Herzerkrankung aufweisen.
15. Normale Lungenfunktionstests, wenn der Patient Raucher ist oder eine primäre Lungenerkrankung bekannt ist.

Ausschlusskriterien

1. Schwangerschaft, Stillzeit oder Fehlen einer wirksamen Empfängnisverhütung bei gebärfähigen Männern und Frauen im gebärfähigen Alter.
2. Interkurrente schwere Infektionen innerhalb der 28 Tage vor Studienbeginn.
3. Bekannt als HIV-positiv, da eine HIV-Infektion bei Impfung und/oder hochdosiertem IL-2 zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen führen kann.
4. Lebensbedrohliche Krankheit ohne Bezug zu Krebs.
5. Zerebrale Metastasen.
6. Geschichte der allergischen Reaktion auf frühere Vaccinia-Impfungen.
7. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb der letzten 30 Tage.
8. Frühere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten zwei Jahre außer erfolgreich behandeltem Plattenepithelkarzinom der Haut oder in situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, das mit Zapfenbiopsie behandelt wurde.
9. Vorgeschichte einer schweren psychiatrischen Störung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, oder einer aktuellen psychiatrischen Störung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine Einverständniserklärung abzugeben oder das Protokoll einzuhalten.
10. Kortikosteroide, sofern sie nicht als Antiemetikum verwendet werden.
11. Familienkontakt mit aktivem Ekzem, exfoliativer Hauterkrankung, Schwangerschaft oder anderen Ursachen für Immunschwäche.

Abzugskriterien

1. Nichteinhaltung des Protokolls.
2. Patientenwunsch.
3. Entscheidung des Arztes.
4. Gleichzeitige Teilnahme an einer klinischen Studie mit einem anderen Medikament. Behandlungsplan und Methoden Dies wird eine Open-Label-Evaluierung der Kombination von TroVax mit IL-2 sein. Das Dosierungsschema besteht aus drei TroVax-Injektionen alle drei Wochen. Der erste Impfstoff wird alleine verabreicht. Der zweite und dritte Impfstoff werden in Woche 3 und 6 verabreicht, wobei IL-2 unmittelbar nach der Impfung beginnt. Wenn es bei den CT-Scans in Woche 9 (Brust, Bauch, Becken) keinen Hinweis auf eine Krankheitsprogression gibt, werden zwei zusätzliche Zyklen TroVax und IL-2 in Woche 9 und 12 verabreicht. Nach Abschluss der Behandlung mit IL-2 werden TroVax-Auffrischungsinjektionen in dreimonatigen Intervallen für weitere drei Injektionen verabreicht, vorausgesetzt, die Patienten haben eine stabile oder ansprechende Erkrankung.

Patienten, die die Aufnahmekriterien erfüllen, werden zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Nach vollständig informierter Einwilligung werden die Patienten einer Anamnese und einer körperlichen Untersuchung unterzogen, um die allgemeine Eignung für die Fortsetzung der Studie zu dokumentieren. Eine frühere Exposition gegenüber einem Pockenimpfstoff wird vermerkt. Die Diagnose sollte histologisch anhand der Patientenakte bestätigt werden. Wenn möglich, wird eine zurückbehaltene Probe erhalten, um sie für 5T4 zu färben. Wird eine frische Probe entnommen, kann diese kryokonserviert und auch auf 5T4 untersucht werden. Dabei werden Metastasen anhand entsprechender CT-Aufnahmen (Brust, Bauch, Becken) dokumentiert. Ein MRT-Scan des Gehirns wird erhalten. Bei geeigneten Patienten werden ein Herzbelastungstest und Lungenfunktionstests durchgeführt.

Blutentnahmen werden auch für Hämatologie und klinische Chemie, Vollblutbild mit differenzierter Leukozyten- und Thrombozytenzahl, Harnstoff und Elektrolyte, Leberfunktionstests (Gesamtbilirubin, AST, ALT, GGT, alkalische Phosphatase), Serumproteine, Kalzium, Phosphat, Glukose und Kreatinin), Hypophysenhormon-Screening (ACTH, TSH, LH, FSH;), Anti-Kern- und Anti-Skelettmuskel-Antikörper und immunologische Tests (Antikörper gegen 5T4 und Vektor, zelluläre Reaktionen auf 5T4; 100 ml). Bei potenziell fruchtbaren Frauen wird ein Schwangerschaftstest durchgeführt. Zur Urinanalyse auf Eiweiß und Blut wird eine Urinprobe entnommen. Dieser Screen sollte nicht mehr als zwei Wochen vor Beginn des Impfplans durchgeführt werden.

In Woche 0 werden die Patienten mit einer einzigen intramuskulären Injektion von 1 ml TroVax 10x immunisiert. Diese Dosis wird ohne IL-2 verabreicht. Dann wird TroVax morgens alle drei bis vier Wochen für vier Injektionen verabreicht. Diese Dosen können zusammen mit IL-2 verabreicht werden. Unmittelbar vor jeder Injektion wird Blut zur immunologischen Untersuchung entnommen (100 ml). Vor der Injektion wird auch Blut für die klinische Pathologie (großes Blutbild und klinische Chemie) abgenommen. Zur Urinanalyse auf Eiweiß und Blut wird eine Urinprobe entnommen.

IL-2 wird intravenös (IV) in einer Dosis von 600.000 IE/kg alle acht Stunden für bis zu 15 Injektionen in jedem Zyklus verabreicht. Die erste Dosis wird am Nachmittag desselben Tages wie die zweite TroVax-Injektion verabreicht. Diese Zyklen von TroVax und IL-2 werden je nach Verträglichkeit des Patienten und klinischem Ansprechen alle 3-4 Wochen wiederholt. IL-2-Zyklen beginnen immer am Nachmittag, nachdem TroVax am Morgen verabreicht wurde. Wenn IL-2 nicht vertragen wird, kann es ausgesetzt werden, aber die Behandlung mit TroVax wird fortgesetzt, solange es gut vertragen wird. TroVax kann bis zu drei Monate (d.h. Injektion 5) bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung, solange keine andere Krebsbehandlung (d. h. Chemotherapie, Interferon alpha oder Strahlentherapie) gilt als indiziert für sie.

In den Wochen 9-10 und 15-16 (d. h. nach zwei und vier Dosen IL-2 und/oder 3 und 5 Dosen TroVax) werden CT-Scans (Brust, Bauch, Becken) angefertigt, um die Krankheit neu einzustufen.

Eine Blutprobe für immunologische Tests (100 ml) wird drei und acht Wochen nach der fünften TroVax-Injektion (4 und 5 Monate) entnommen.

Nach dem CT-Scan nach 15-16 Wochen werden die Patienten in dreimonatigen Intervallen, beginnend nach sechs Monaten, nachuntersucht. Patienten, deren Krankheit zu diesem Zeitpunkt fortschreitet, dürfen nicht weiter mit TroVax behandelt werden, können aber weiter untersucht und in dreimonatigen Abständen beobachtet werden. Patienten, deren Krankheit sich stabilisiert hat oder auf die sie angesprochen hat, werden drei weitere TroVax-Injektionen in den Monaten 6, 9 und 12 angeboten. Patienten, deren Krankheit fortschreitet oder bei denen schwerwiegende oder schwerwiegende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit TroVax auftreten, beenden die Behandlung mit TroVax, können aber in der Studie weitergeführt werden alle drei Monate überprüft. Wenn der Patient eine weitere Behandlung mit etablierten Antikrebsmitteln benötigt, werden diese im CRF erfasst.

Bei jedem Besuch, von Woche 12 bis Monat 12, wird unabhängig vom Krankheitsstatus (vor der TroVax-Injektion, falls angezeigt) Blut für klinische Pathologie, Hypophysenhormon-Screening, Autoantikörper und immunologische Tests (100 ml) entnommen. Zur Urinanalyse auf Eiweiß und Blut wird eine Urinprobe entnommen. Die Krankheit wird anhand von CT-Scans (Brust, Bauch, Becken) neu inszeniert.

Wenn TroVax verabreicht wird, kommen die Patienten 3 Wochen nach jeder TroVax-Injektion für immunologische Tests (100 ml).

Nach dem 12. Monat kehren die Patienten für weitere 12 Monate in dreimonatigen Abständen zurück. Bei jedem Besuch wird die Krankheit anhand von CT-Scans (Brust, Bauch, Becken) gemäß den aktuellen institutionellen Richtlinien neu inszeniert. Blut (100 ml) wird für immunologische Tests, Autoantikörper und Hypophysenfunktionstests entnommen. Zur Urinanalyse auf Eiweiß und Blut wird eine Urinprobe entnommen. Patienten, die am Ende dieses Zeitraums eine stabile oder auf ein Ansprechen ansprechende Erkrankung aufweisen, können in dreimonatigen Intervallen nachbeobachtet werden, bis eine Krankheitsprogression eintritt.