Een studie van het TroVax-vaccin gegeven in combinatie met IL-2 voor de behandeling van stadium IV niercelkanker

Doelstellingen

Primair

• Om de veiligheid en verdraagbaarheid van TroVax-injecties te beoordelen bij toediening als een therapeutisch vaccin aan patiënten met gemetastaseerde niercelkanker
• Om de immuunresponsen te beoordelen die worden veroorzaakt door behandeling met TroVax

Ondergeschikt

• Om de impact van behandeling met TroVax op tumorresponspercentages, tijd tot ziekteprogressie en tweejaarsoverleving te beoordelen.

Onderzoeksopzet Dit zal een open-label evaluatie zijn van de combinatie van TroVax met IL-2. Het doseringsregime bestaat uit injecties met TroVax die met tussenpozen van drie weken worden gegeven, beginnend vóór de behandeling met IL-2 (één behandeling) en vervolgens in combinatie met IL-2 gedurende maximaal vier behandelingen. Na afronding van de behandeling met IL-2, zullen booster-injecties van TroVax worden gegeven met tussenpozen van drie maanden voor nog eens drie injecties aan patiënten bij wie de ziekte reageert of stabiliseert na behandeling met IL-2 en TroVax.

De eerste dosis TroVax wordt alleen gegeven om een ​​eerste veiligheidsbeoordeling mogelijk te maken. De tweede dosis zal worden gegeven met het standaard institutionele regime van hoge dosis IL-2. IL-2 zal gedurende 5 opeenvolgende dagen om de drie weken worden gegeven gedurende twee of meer (meestal vier) cycli, op voorwaarde dat de patiënten reageren op de behandeling (d.w.z. tumorrespons of -stabilisatie). De eerste dosis IL-2 wordt gegeven op dezelfde dag als de tweede TroVax-injectie. Als de patiënt de behandeling met IL-2 niet verdraagt, zal de dosering met TroVax worden voortgezet in een driewekelijkse cyclus totdat er in totaal 5 injecties zijn gegeven (week 12). Hierna zullen TroVax-boosters elke zes, negen en twaalf maanden worden gegeven, op voorwaarde dat de ziekte stabiel blijft of reageert. De totale behandelingsperiode kan tot 12 maanden duren met een verdere follow-upperiode van maximaal 12 maanden (totale onderzoeksperiode 24 maanden).

Alle patiënten zullen worden gevolgd om de verdraagbaarheid, inductie van humorale en cellulaire immuniteit tegen 5T4-celoppervlakantigeen en immuunrespons op de vector te beoordelen. De tumor zal na elke twee cycli van IL-2-behandeling worden hersteld door middel van CT-scans, in overeenstemming met de huidige institutionele en klinische richtlijnen. Zodra de behandeling met IL-2 is gestopt, vindt boosting en restaging elke 3 maanden plaats gedurende een totale behandelingsperiode van maximaal één jaar. Als deze behandeling eenmaal is gestopt, worden patiënten nog twaalf maanden gevolgd, met CT-scans om de 3 maanden (zorgstandaard). Als de patiënt aan het einde van die periode nog steeds een stabiele of reagerende ziekte heeft, zal die patiënt met tussenpozen van drie maanden worden gevolgd totdat ziekteprogressie optreedt.

Als de ziekte van de patiënt in enig stadium voortschrijdt of als er ernstige of ernstige bijwerkingen met betrekking tot TroVax optreden, zal de behandeling met TroVax worden gestaakt, maar patiënten moeten in het onderzoek worden gehouden en driemaandelijks worden gevolgd totdat ze gedurende 24 maanden in onderzoek zijn. Andere behandelingen voor de kanker worden geregistreerd in het CRF.

In totaal zullen 25 patiënten worden ingeschreven.

Studiepopulatie Inclusiecriteria

1. Gemetastaseerd renale clear cell adenocarcinoom, histologisch bewezen door biopsie van de primaire tumor en/of een metastase. Als een vers monster wordt verkregen voor diagnostische doeleinden, kan het worden ingevroren en gekleurd gedurende 5T4. Voorafgaande nefrectomie is niet vereist.
2. Vereist behandeling met IL-2 en in staat om een ​​hoog doseringsschema te tolereren volgens institutionele normen.
3. 18 jaar of ouder.
4. Prestatiestatus (ECOG) 0 of 1.
5. Verwachte overleving langer dan drie maanden.
6. Geen klinisch actieve auto-immuunziekte.
7. Totaal aantal witte bloedcellen ≥ 3 x 109/l.
8. Aantal bloedplaatjes ≥ 90.000/mm3.
9. Serumcreatinine 1,6 mg/dl of minder.
10. Totaal bilirubine 1,6 mg/dl of minder.
11. Serum ASAT/ALAT ≥ driemaal de bovengrens van normaal of 5 maal de bovengrens van normaal als er levermetastasen aanwezig zijn.
12. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan het protocol.
13. Vrouwen moeten postmenopauzaal zijn, chirurgisch steriel zijn gemaakt of een betrouwbare vorm van anticonceptie toepassen (hormonaal, spiraaltje of barrière). Mannen moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen, zoals barrièrebescherming.
14. Normale cardiale stresstest als de patiënten ouder zijn dan 50 jaar of symptomen van een hartaandoening hebben.
15. Normale longfunctietests als de patiënt een roker is of bekend is dat hij een primaire longziekte heeft.

Uitsluitingscriteria

1. Zwangerschap, borstvoeding of gebrek aan effectieve anticonceptie bij vruchtbare mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
2. Intercurrente ernstige infecties binnen de 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
3. Bekend als HIV-positief omdat HIV-infectie kan leiden tot ernstige bijwerkingen bij vaccinatie en/of een hoge dosis IL-2.
4. Levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker.
5. Cerebrale metastasen.
6. Geschiedenis van allergische reactie op eerdere vaccinia-vaccinaties.
7. Deelname aan enig ander klinisch onderzoek in de afgelopen 30 dagen.
8. Eerdere maligniteiten in de afgelopen twee jaar, anders dan met succes behandeld plaveiselcarcinoom van de huid of in situ carcinoom van de cervix behandeld met kegelbiopsie.
9. Voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis die ziekenhuisopname vereist of een huidige psychiatrische stoornis die het vermogen van de patiënt zou belemmeren om geïnformeerde toestemming te geven of om zich aan het protocol te houden.
10. Corticosteroïden, tenzij gebruikt als anti-emeticum.
11. Familiecontact met actief eczeem, exfoliatieve huidaandoening, zwangerschap of een andere oorzaak van immuungecompromitteerd.

Intrekkingscriteria

1. Niet-naleving van het protocol.
2. Patiënt verzoek.
3. Beslissing arts.
4. Gelijktijdige betrokkenheid bij een klinische proef met een ander geneesmiddel. Behandelplan en methoden Dit is een open-label evaluatie van de combinatie van TroVax met IL-2. Het doseringsschema bestaat uit drie injecties met TroVax die om de drie weken worden gegeven. Het eerste vaccin wordt alleen gegeven. Het tweede en derde vaccin zullen in week 3 en 6 worden gegeven, waarbij IL-2 onmiddellijk na vaccinatie begint. Als er geen bewijs is van ziekteprogressie op de CT-scans van week 9 (borst, buik, bekken), worden in week 9 en 12 nog twee cycli TroVax en IL-2 gegeven. Na afronding van de behandeling met IL-2 zullen booster-injecties van TroVax worden gegeven met tussenpozen van drie maanden voor nog eens drie injecties, op voorwaarde dat de ziekte stabiel is of erop reageert.

Patiënten die voldoen aan de toelatingscriteria zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek. Na volledig geïnformeerde toestemming te hebben gegeven, zullen patiënten worden onderworpen aan een medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek om te documenteren of ze in staat zijn om door te gaan met het onderzoek. Eerdere blootstelling aan het pokkenvaccin zal worden genoteerd. De diagnose moet histologisch worden bevestigd aan de hand van het dossier van de patiënt. Indien mogelijk wordt een bewaard monster verkregen om te kleuren voor 5T4. Als een vers monster wordt genomen, kan het worden ingevroren en ook worden onderzocht op 5T4. Op dat moment worden metastasen in kaart gebracht met relevante CT-scans (borst, buik, bekken). Er wordt een MRI-scan van de hersenen gemaakt. Bij geschikte patiënten zullen een cardiale stresstest en longfunctietesten worden uitgevoerd.

Er zal ook bloed worden afgenomen voor hematologie en klinische chemie, volledig bloedbeeld met differentieel aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes, ureum en elektrolyten, leverfunctietesten (totaal bilirubine, AST, ALT, GGT, alkalische fosfatase), serumeiwitten, calcium, fosfaat, glucose en creatinine), hypofysehormoonscreening (ACTH, TSH, LH, FSH;), antinucleaire en antiskeletspierantistoffen en immunologisch onderzoek (antilichamen tegen 5T4 en vector, cellulaire reacties op 5T4; 100 ml). Bij potentieel vruchtbare vrouwen wordt een zwangerschapstest afgenomen. Er wordt urine afgenomen voor urineonderzoek op eiwit en bloed. Dit scherm mag niet meer dan twee weken voordat het immunisatieschema begint plaatsvinden.

In week 0 worden de patiënten geïmmuniseerd met een enkele intramusculaire injectie van 1 ml TroVax 10x. Deze dosis wordt gegeven zonder IL-2. Vervolgens wordt TroVax om de drie tot vier weken gedurende vier injecties 's ochtends gegeven. Deze doses kunnen samen met IL-2 worden gegeven. Direct voor elke injectie wordt bloed afgenomen voor immunologisch onderzoek (100 ml). Voor de injectie zal ook bloed worden afgenomen voor klinische pathologie (volledig bloedbeeld en klinische chemie). Er wordt urine afgenomen voor urineonderzoek op eiwit en bloed.

IL-2 wordt elke acht uur intraveneus (IV) toegediend in een dosis van 600.000 IE/kg gedurende maximaal 15 injecties in elke cyclus. De eerste dosis wordt gegeven in de middag van dezelfde dag als de tweede TroVax-injectie. Deze cycli van TroVax en IL-2 worden elke 3-4 weken herhaald, afhankelijk van de tolerantie van de patiënt en de klinische respons. Cycli van IL-2 beginnen altijd in de middag nadat TroVax in de ochtend is gegeven. Als IL-2 niet wordt verdragen, kan het worden opgeschort, maar de behandeling met TroVax zal worden voortgezet zolang het goed wordt verdragen. TroVax kan maximaal drie maanden worden gegeven (d.w.z. injectie 5) aan patiënten met progressieve ziekte zolang er geen andere antikankerbehandeling (d.w.z. chemotherapie, interferon-alfa of radiotherapie) wordt voor hen als geïndiceerd beschouwd.

CT-scans (borstbuik, bekken) zullen worden verkregen om de ziekte te herstellen in week 9-10 en 15-16 (d.w.z. na twee en vier doses IL-2 en/of 3 en 5 doses TroVax).

Een bloedmonster voor immunologisch onderzoek (100 ml) wordt drie en acht weken na de vijfde TroVax-injectie (4 en 5 maanden) afgenomen.

Na de CT-scan na 15-16 weken worden patiënten gevolgd met tussenpozen van drie maanden, beginnend na zes maanden. Patiënten bij wie de ziekte op dit moment voortschrijdt, mogen niet verder met TroVax worden behandeld, maar kunnen met tussenpozen van drie maanden in onderzoek blijven en worden geobserveerd. Patiënten bij wie de ziekte is gestabiliseerd of gereageerd, krijgen drie extra injecties met TroVax aangeboden op maand 6, 9 en 12. Patiënten bij wie de ziekte voortschrijdt of die ernstige of ernstige bijwerkingen ervaren die verband houden met TroVax, stoppen met de behandeling met TroVax, maar kunnen in studie blijven en driemaandelijks herzien. Als de patiënt verdere behandeling met gevestigde antikankermiddelen nodig heeft, worden deze in het CRF geregistreerd.

Bij elk bezoek, van week 12 tot maand 12, zal er, ongeacht de ziektestatus, bloed worden afgenomen (voorafgaand aan de injectie van TroVax, indien geïndiceerd) voor klinische pathologie, hypofysehormoonscreening, auto-antilichamen en immunologisch onderzoek (100 ml). Er wordt urine afgenomen voor urineonderzoek op eiwit en bloed. De ziekte zal worden hersteld met behulp van CT-scans (borstbuik, bekken).

Wanneer TroVax wordt toegediend, komen patiënten 3 weken na elke TroVax-injectie terug voor immunologisch onderzoek (100 ml).

Na maand 12 komen patiënten gedurende nog eens 12 maanden met tussenpozen van drie maanden terug. Bij elk bezoek wordt de ziekte opnieuw in beeld gebracht met behulp van CT-scans (borstbuik, bekken) in overeenstemming met de huidige institutionele richtlijnen. Er wordt bloed (100 ml) afgenomen voor immunologisch onderzoek, auto-antistoffen en hypofysefunctieonderzoek. Er wordt urine afgenomen voor urineonderzoek op eiwit en bloed. Patiënten die aan het einde van deze periode een stabiele of reagerende ziekte hebben, kunnen met tussenpozen van drie maanden worden gevolgd totdat ziekteprogressie optreedt.