En studie av TroVax-vaksine gitt i forbindelse med IL-2 for behandling av stadium IV nyrecellekreft

Mål

Hoved

• For å vurdere sikkerheten og toleransen til TroVax-injeksjoner når de gis som en terapeutisk vaksine til pasienter med metastatisk nyrecellekreft
• For å vurdere immunresponsene indusert av behandling med TroVax

Sekundær

• For å vurdere effekten av behandling med TroVax på tumorresponsrater, tid til sykdomsprogresjon og to års overlevelse.

Studiedesign Dette vil være en åpen evaluering av kombinasjonen av TroVax med IL-2. Doseringsregimet vil være injeksjoner av TroVax gitt med tre ukentlige intervaller som starter før behandling med IL-2 (én behandling) og deretter i forbindelse med IL-2 i opptil fire behandlinger. Etter fullført behandling med IL-2 vil boosterinjeksjoner av TroVax gis med tre månedlige intervaller for ytterligere tre injeksjoner til pasienter hvis sykdom responderer eller stabiliserer seg etter behandling med IL-2 og TroVax.

Den første dosen av TroVax vil bli gitt alene for å tillate en innledende sikkerhetsvurdering. Den andre dosen vil bli gitt med standard institusjonsregime med høy dose IL-2. IL-2 vil bli gitt i 5 påfølgende dager hver tredje uke i to eller flere (vanligvis fire) sykluser forutsatt at pasientene responderer på behandlingen (dvs. tumorrespons eller stabilisering). Den første dosen av IL-2 vil bli gitt med start samme dag som den andre TroVax-injeksjonen. Dersom pasienten ikke tåler behandling med IL-2, vil dosering med TroVax fortsette på en treukers syklus inntil totalt 5 injeksjoner er gitt (uke 12). Etter dette vil TroVax boostere bli gitt hver 6., 9. og 12. måned forutsatt at sykdommen forblir stabil eller reagerer. Den totale behandlingsperioden kan vare i opptil 12 måneder med en ytterligere oppfølgingsperiode på opptil 12 måneder (total studieperiode 24 måneder).

Alle pasienter vil bli fulgt opp for å vurdere tolerabilitet, induksjon av humoral og cellulær immunitet mot 5T4 celleoverflateantigen og immunrespons mot vektoren. Svulsten vil bli gjenopprettet etter annenhver syklus med IL-2-behandling ved CT-skanning, i samsvar med gjeldende institusjonelle og kliniske retningslinjer. Når behandlingen med IL-2 har stoppet, vil boosting og re-staging skje hver 3. måned i en total behandlingsperiode på opptil ett år. Når denne behandlingen har stoppet, vil pasientene følges i ytterligere tolv måneder, med CT-skanning hver 3. måned (standardbehandling). Hvis pasienten ved slutten av denne perioden fortsatt har stabil eller responderende sykdom, vil denne pasienten bli fulgt med tre månedlige intervaller inntil sykdomsprogresjon oppstår.

Hvis pasientens sykdom utvikler seg på et hvilket som helst stadium eller alvorlige eller alvorlige bivirkninger relatert til TroVax oppstår, vil behandlingen med TroVax opphøre, men pasientene bør holdes på studien og følges tre månedlige til de har vært på studien i 24 måneder. Andre behandlinger for kreften vil bli registrert i CRF.

Totalt 25 pasienter vil bli registrert.

Studiepopulasjon Inklusjonskriterier

1. Metastatisk renal klarcellet adenokarsinom, histologisk påvist ved biopsi av primærtumoren og/eller en metastase. Hvis en fersk prøve innhentes for diagnostiske formål, kan den fryses og farges for 5T4. Forutgående nefrektomi er ikke nødvendig.
2. Krever behandling med IL-2 og tåler en høy doseplan i henhold til institusjonelle standarder.
3. 18 år eller mer.
4. Ytelsesstatus (ECOG) 0 eller 1.
5. Forventet overlevelse lenger enn tre måneder.
6. Ingen klinisk aktiv autoimmun sykdom.
7. Totalt antall hvite blodlegemer ≥ 3 x 109/l.
8. Blodplateantall ≥ 90 000/mm3.
9. Serumkreatinin 1,6 mg/dl eller mindre.
10. Total bilirubin 1,6 mg/dl eller mindre.
11. Serum ASAT/ALT ≥ tre ganger øvre normalgrense eller 5 ganger øvre normalgrense hvis levermetastaser er tilstede.
12. Kunne gi skriftlig informert samtykke og overholde protokollen.
13. Kvinner må enten være postmenopausale, gjort kirurgisk sterile eller praktisere en pålitelig form for prevensjon (hormonell, intrauterin enhet eller barriere). Menn må praktisere en effektiv form for prevensjon, for eksempel barrierebeskyttelse.
14. Normal hjertestresstest dersom pasientene er eldre enn 50 år eller har symptomer på hjertesykdom.
15. Normale lungefunksjonstester dersom pasienten er røyker eller er kjent for å ha primær lungesykdom.

Eksklusjonskriterier

1. Graviditet, amming eller mangel på effektiv prevensjon hos fertile menn og kvinner i fertil alder.
2. Interkurrente alvorlige infeksjoner innen 28 dager før inntreden i forsøket.
3. Kjent for å være HIV-positiv fordi HIV-infeksjon kan føre til alvorlige bivirkninger med vaksinasjon og/eller høydose IL-2.
4. Livstruende sykdom som ikke er relatert til kreft.
5. Cerebrale metastaser.
6. Anamnese med allergisk respons på tidligere vaksinia vaksinasjoner.
7. Deltakelse i andre kliniske studier i løpet av de siste 30 dagene.
8. Tidligere maligniteter i løpet av de siste to årene annet enn vellykket behandlet plateepitelkarsinom i huden eller in situ karsinom i livmorhalsen behandlet med kjeglebiopsi.
9. Tidligere alvorlig psykiatrisk lidelse som krever sykehusinnleggelse eller en hvilken som helst pågående psykiatrisk lidelse som ville hindre pasientens evne til å gi informert samtykke eller overholde protokollen.
10. Kortikosteroider med mindre de brukes som antiemetikum.
11. Familiekontakt med aktivt eksem, eksfoliativ hudlidelse, graviditet eller annen årsak til immunkompromittering.

Uttakskriterier

1. Manglende overholdelse av protokollen.
2. Pasientforespørsel.
3. Legens beslutning.
4. Samtidig involvering i en klinisk utprøving av et hvilket som helst annet medikament. Behandlingsplan og metoder Dette vil være en åpen evaluering av kombinasjonen av TroVax med IL-2. Doseringsregimet vil være tre injeksjoner med TroVax gitt hver tredje uke. Den første vaksinen gis alene. Den andre og tredje vaksinen vil bli gitt i uke 3 og 6 med IL-2 som starter umiddelbart etter vaksinasjon. Hvis det ikke er tegn på sykdomsprogresjon på uke 9 CT-skanninger (bryst, mage, bekken), vil det gis ytterligere to sykluser med TroVax og IL-2 i uke 9 og 12. Etter fullført behandling med IL-2 vil boosterinjeksjoner av TroVax gis med tre månedlige intervaller for ytterligere tre injeksjoner, forutsatt at pasientene har stabil eller responderende sykdom.

Pasienter som oppfyller kriteriene vil bli invitert til å delta i studien. Etter å ha gitt fullt informert samtykke, vil pasienter bli utsatt for en sykehistorie og fysisk undersøkelse for å dokumentere generell skikkethet til å fortsette med forsøket. Tidligere eksponering for koppevaksine vil bli notert. Diagnosen bør bekreftes histologisk fra pasientens journaler. Hvis mulig, vil en beholdt prøve fås for å farge for 5T4. Hvis en fersk prøve tas, kan den kryokonserveres og også undersøkes for 5T4. Da vil metastaser bli dokumentert ved hjelp av relevante CT-skanninger (bryst, mage, bekken). En MR-skanning av hjernen vil bli tatt. En hjertestresstest og lungefunksjonstester vil bli innhentet hos passende pasienter.

Det vil også bli tatt blod for hematologi og klinisk kjemi, full blodtelling med differensialt antall hvite blodlegemer og blodplater, urea og elektrolytter, leverfunksjonstester (total bilirubin, AST, ALT, GGT, alkalisk fosfatase), serumproteiner, kalsium, fosfat, glukose og kreatinin), hypofysehormonscreening (ACTH, TSH, LH, FSH;), antinukleære og anti-skjelettmuskelantistoffer og immunologisk testing (antistoffer mot 5T4 og vektor, cellulære responser mot 5T4; 100 ml). Hos potensielt fertile kvinner vil det bli tatt en graviditetstest. Det vil bli tatt en urinprøve for urinanalyse for protein og blod. Denne skjermen bør ikke skje mer enn to uker før immuniseringsplanen begynner.

Ved uke 0 vil pasientene immuniseres med en enkelt intramuskulær injeksjon av 1 ml TroVax 10x. Denne dosen vil bli gitt uten IL-2. Deretter, hver tredje til fjerde uke for fire injeksjoner, vil TroVax bli gitt om morgenen. Disse dosene kan gis i forbindelse med IL-2. Umiddelbart før hver injeksjon vil det bli tatt blod for immunologisk testing (100 ml). Før injeksjonen vil det også bli tatt blod for klinisk patologi (full blodtelling og klinisk kjemi). Det vil bli tatt en urinprøve for urinanalyse for protein og blod.

IL-2 vil bli gitt intravenøst ​​(IV) i en dose på 600 000 IE/kg hver åttende time i opptil 15 injeksjoner i hver syklus. Den første dosen gis på ettermiddagen samme dag som den andre TroVax-injeksjonen. Disse syklusene med TroVax og IL-2 vil bli gjentatt hver 3.-4. uke avhengig av pasienttoleranse og klinisk respons. Sykluser av IL-2 vil alltid starte om ettermiddagen etter at TroVax er gitt om morgenen. Hvis IL-2 ikke tolereres, kan den suspenderes, men behandling med TroVax vil fortsette så lenge den tolereres godt. TroVax kan gis i opptil tre måneder (dvs. injeksjon 5) til pasienter med progressiv sykdom så lenge ingen annen kreftbehandling (dvs. kjemoterapi, interferon alfa eller strålebehandling) anses som indisert for dem.

CT-skanninger (brystbuk, bekken) vil bli tatt for å gjenoppta sykdommen i uke 9-10 og 15-16 (dvs. etter to og fire doser med IL-2 og/eller 3 og 5 doser TroVax).

En blodprøve for immunologisk testing (100 ml) vil bli tatt tre og åtte uker etter den femte TroVax-injeksjonen (4 og 5 måneder).

Etter CT-skanningen ved 15-16 uker vil pasientene følges med tre månedlige intervaller, med start etter seks måneder. Pasienter hvis sykdom utvikler seg på dette tidspunktet kan ikke bli behandlet videre med TroVax, men kan holdes på studie og observeres med tre månedlige intervaller. Pasienter hvis sykdom har stabilisert seg eller respondert, vil bli tilbudt ytterligere tre injeksjoner med TroVax i månedene 6, 9 og 12. Pasienter hvis sykdom utvikler seg eller som opplever alvorlige eller alvorlige bivirkninger relatert til TroVax, vil stoppe behandlingen med TroVax, men kan fortsette å studere og gjennomgås med tre månedlige intervaller. Dersom pasienten trenger videre behandling med etablerte kreftmidler, vil disse bli registrert i CRF.

Ved hvert besøk, fra uke 12 til måned 12, uavhengig av sykdomsstatus, vil det bli tatt blod (før injeksjon av TroVax, hvis indisert) for klinisk patologi, hypofysehormonscreening, autoantistoffer og immunologisk testing (100 ml). Det vil bli tatt en urinprøve for urinanalyse for protein og blod. Sykdommen vil bli gjenopprettet ved hjelp av CT-skanninger (brystbuk, bekken).

Når TroVax administreres, vil pasientene returnere 3 uker etter hver TroVax-injeksjon for immunologisk testing (100 ml).

Etter måned 12 vil pasientene komme tilbake med tre månedlige intervaller i ytterligere 12 måneder. Ved hvert besøk vil sykdommen gjenopptas ved hjelp av CT-skanning (brystbuk, bekken) i henhold til gjeldende institusjonelle retningslinjer. Blod (100 ml) vil bli innhentet for immunologisk testing, autoantistoffer og hypofysefunksjonstester. Det vil bli tatt en urinprøve for urinanalyse for protein og blod. Pasienter som ved slutten av denne perioden har stabil eller responderende sykdom kan følges med tre månedlige intervaller inntil sykdomsprogresjon oppstår.