Un estudio de la vacuna TroVax administrada junto con IL-2 para el tratamiento del cáncer de células renales en estadio IV

Objetivos

Primario

• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de las inyecciones de TroVax cuando se administran como vacuna terapéutica a pacientes con cáncer metastásico de células renales
• Evaluar las respuestas inmunitarias inducidas por el tratamiento con TroVax

Secundario

• Evaluar el impacto del tratamiento con TroVax en las tasas de respuesta tumoral, el tiempo hasta la progresión de la enfermedad y la supervivencia a dos años.

Diseño del estudio Esta será una evaluación de etiqueta abierta de la combinación de TroVax con IL-2. El régimen de dosificación consistirá en inyecciones de TroVax administradas a intervalos de tres semanas, comenzando antes del tratamiento con IL-2 (un tratamiento) y luego junto con IL-2 hasta cuatro tratamientos. Después de completar el tratamiento con IL-2, se administrarán inyecciones de refuerzo de TroVax a intervalos de tres meses para otras tres inyecciones a pacientes cuya enfermedad responda o se estabilice después del tratamiento con IL-2 y TroVax.

La primera dosis de TroVax se administrará sola para permitir una evaluación de seguridad inicial. La segunda dosis se administrará con el régimen institucional estándar de dosis altas de IL-2. La IL-2 se administrará durante 5 días consecutivos cada tres semanas durante dos o más (generalmente cuatro) ciclos siempre que los pacientes respondan al tratamiento (es decir, respuesta tumoral o estabilización). La primera dosis de IL-2 se administrará el mismo día que la segunda inyección de TroVax. Si el paciente no tolera el tratamiento con IL-2, la dosificación con TroVax continuará en un ciclo de tres semanas hasta que se hayan administrado un total de 5 inyecciones (semana 12). Después de esto, se administrarán refuerzos de TroVax cada seis, nueve y 12 meses, siempre que la enfermedad permanezca estable o responda. El período total de tratamiento puede durar hasta 12 meses con un período de seguimiento adicional de hasta 12 meses (período total de estudio de 24 meses).

Se realizará un seguimiento de todos los pacientes para evaluar la tolerabilidad, la inducción de inmunidad humoral y celular al antígeno de superficie celular 5T4 y la respuesta inmunitaria al vector. El tumor se reestadificará después de cada dos ciclos de tratamiento con IL-2 mediante tomografías computarizadas, de acuerdo con las pautas clínicas e institucionales vigentes. Una vez que se haya detenido el tratamiento con IL-2, se realizarán refuerzos y reestadificaciones cada 3 meses durante un período total de tratamiento de hasta un año. Una vez que este tratamiento haya terminado, los pacientes serán seguidos durante doce meses más, con tomografías computarizadas cada 3 meses (estándar de atención). Si al final de ese período, el paciente todavía tiene una enfermedad estable o que responde, se le dará seguimiento a intervalos de tres meses hasta que se produzca la progresión de la enfermedad.

Si la enfermedad de los pacientes progresa en cualquier etapa o se producen reacciones adversas graves o graves al medicamento relacionadas con TroVax, el tratamiento con TroVax cesará, pero los pacientes deben mantenerse en el estudio y seguirse tres meses hasta que hayan estado en el estudio durante 24 meses. Otros tratamientos para el cáncer se registrarán en el CRF.

Se inscribirán un total de 25 pacientes.

Población de estudio Criterios de inclusión

1. Adenocarcinoma renal metastásico de células claras, comprobado histológicamente por biopsia del tumor primario y/o una metástasis. Si se obtiene una muestra fresca con fines de diagnóstico, se puede congelar y teñir para 5T4. No se requiere nefrectomía previa.
2. Requerir tratamiento con IL-2 y ser capaz de tolerar un programa de dosis altas según los estándares institucionales.
3. Mayor de 18 años o más.
4. Estado funcional (ECOG) 0 o 1.
5. Supervivencia esperada superior a tres meses.
6. Sin enfermedad autoinmune clínicamente activa.
7. Recuento total de glóbulos blancos ≥ 3 x 109/l.
8. Recuento de plaquetas ≥ 90.000/mm3.
9. Creatinina sérica de 1,6 mg/dl o menos.
10. Bilirrubina total 1,6 mg/dl o menos.
11. AST/ALT en suero ≥ tres veces el límite superior normal o 5 veces el límite superior normal si hay metástasis hepáticas.
12. Capaz de dar su consentimiento informado por escrito y de cumplir con el protocolo.
13. Las mujeres deben ser posmenopáusicas, estériles quirúrgicamente o practicar una forma confiable de anticoncepción (hormonal, dispositivo intrauterino o barrera). Los hombres deben practicar una forma eficaz de control de la natalidad, como la protección de barrera.
14. Prueba de esfuerzo cardíaco normal si los pacientes son mayores de 50 años o presentan síntomas de enfermedad cardíaca.
15. Pruebas de función pulmonar normales si el paciente es fumador o se sabe que tiene una enfermedad pulmonar primaria.

Criterio de exclusión

1. Embarazo, lactancia o falta de métodos anticonceptivos efectivos en hombres fértiles y mujeres en edad fértil.
2. Infecciones graves intercurrentes dentro de los 28 días anteriores al ingreso al ensayo.
3. Se sabe que es VIH positivo porque la infección por VIH puede provocar eventos adversos graves con la vacunación y/o altas dosis de IL-2.
4. Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer.
5. Metástasis cerebrales.
6. Antecedentes de respuesta alérgica a vacunas previas contra vaccinia.
7. Participación en cualquier otro ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores.
8. Neoplasias malignas previas en los últimos dos años que no sean carcinoma escamoso de la piel tratado con éxito o carcinoma in situ del cuello uterino tratado con biopsia en cono.
9. Antecedentes de trastorno psiquiátrico mayor que requiera hospitalización o cualquier trastorno psiquiátrico actual que impida la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado o cumplir con el protocolo.
10. Corticosteroides a menos que se usen como antieméticos.
11. Contacto familiar con eccema activo, trastorno exfoliativo de la piel, embarazo u otra causa de inmunocompromiso.

Criterios de retiro

1. Incumplimiento del protocolo.
2. Petición del paciente.
3. Decisión del médico.
4. Participación concurrente en un ensayo clínico de cualquier otro fármaco. Plan de tratamiento y métodos Esta será una evaluación abierta de la combinación de TroVax con IL-2. El régimen de dosificación será de tres inyecciones de TroVax administradas cada tres semanas. La primera vacuna se administrará sola. La segunda y tercera vacuna se administrarán en las semanas 3 y 6 y la IL-2 comenzará inmediatamente después de la vacunación. Si no hay evidencia de progresión de la enfermedad en las tomografías computarizadas de la semana 9 (tórax, abdomen, pelvis), se administrarán dos ciclos adicionales de TroVax e IL-2 en las semanas 9 y 12. Después de completar el tratamiento con IL-2, se administrarán inyecciones de refuerzo de TroVax a intervalos de tres meses para otras tres inyecciones, siempre que los pacientes tengan una enfermedad estable o que responda.

Los pacientes que cumplan con los criterios de entrada serán invitados a participar en el estudio. Después de dar su consentimiento informado completo, los pacientes serán sometidos a un historial médico y un examen físico para documentar su aptitud general para continuar con el ensayo. Se anotará la exposición previa a la vacuna contra la viruela. El diagnóstico debe confirmarse histológicamente a partir de los registros del paciente. Si es posible, se obtendrá una muestra retenida para teñir para 5T4. Si se toma una muestra fresca, se puede crioconservar y también examinar para detectar 5T4. En ese momento, las metástasis se documentarán mediante tomografías computarizadas relevantes (tórax, abdomen, pelvis). Se obtendrá una resonancia magnética del cerebro. Se realizará una prueba de esfuerzo cardíaco y pruebas de función pulmonar en los pacientes apropiados.

También se extraerá sangre para hematología y química clínica, hemograma completo con recuento diferencial de glóbulos blancos y plaquetas, urea y electrolitos, pruebas de función hepática (bilirrubina total, AST, ALT, GGT, fosfatasa alcalina), proteínas séricas, calcio, fosfato, glucosa y creatinina), cribado de hormonas hipofisarias (ACTH, TSH, LH, FSH;), anticuerpos antinucleares y antimúsculo esquelético y pruebas inmunológicas (anticuerpos frente a 5T4 y vector, respuestas celulares frente a 5T4; 100 ml). En mujeres potencialmente fértiles, se obtendrá una prueba de embarazo. Se obtendrá una muestra de orina para análisis de orina para proteínas y sangre. Esta evaluación no debe ocurrir más de dos semanas antes de que comience el programa de vacunación.

En la semana 0, los pacientes serán inmunizados con una única inyección intramuscular de 1 ml de TroVax 10x. Esta dosis se administrará sin IL-2. Luego, cada tres o cuatro semanas para cuatro inyecciones, TroVax se administrará por la mañana. Estas dosis pueden administrarse junto con IL-2. Inmediatamente antes de cada inyección, se extraerá sangre para pruebas inmunológicas (100 ml). Antes de la inyección, también se extraerá sangre para patología clínica (hemograma completo y química clínica). Se obtendrá una muestra de orina para análisis de orina para proteínas y sangre.

La IL-2 se administrará por vía intravenosa (IV) en una dosis de 600 000 UI/kg cada ocho horas hasta 15 inyecciones en cada ciclo. La primera dosis se administrará por la tarde del mismo día que la segunda inyección de TroVax. Estos ciclos de TroVax e IL-2 se repetirán cada 3 o 4 semanas según la tolerancia del paciente y la respuesta clínica. Los ciclos de IL-2 siempre comenzarán por la tarde después de que se haya administrado TroVax por la mañana. Si no se tolera la IL-2, se puede suspender pero se continuará el tratamiento con TroVax mientras se tolere bien. TroVax se puede administrar hasta por tres meses (es decir, inyección 5) a pacientes con enfermedad progresiva, siempre que no haya otro tratamiento contra el cáncer (es decir, quimioterapia, interferón alfa o radioterapia) se considera indicado para ellos.

Se obtendrán tomografías computarizadas (tórax, abdomen, pelvis) para reestadificar la enfermedad en las semanas 9-10 y 15-16 (es decir, después de dos y cuatro dosis de IL-2 y/o 3 y 5 dosis de TroVax).

Se obtendrá una muestra de sangre para pruebas inmunológicas (100 ml) tres y ocho semanas después de la quinta inyección de TroVax (4 y 5 meses).

Después de la tomografía computarizada a las 15-16 semanas, los pacientes serán seguidos a intervalos de tres meses, comenzando a los seis meses. Los pacientes cuya enfermedad está progresando en este punto no pueden ser tratados más con TroVax, pero pueden seguir en estudio y observarse a intervalos de tres meses. A los pacientes cuya enfermedad se haya estabilizado o respondido se les ofrecerán tres inyecciones más de TroVax en los meses 6, 9 y 12. Los pacientes cuya enfermedad progrese o experimenten eventos adversos graves o severos relacionados con TroVax interrumpirán el tratamiento con TroVax pero pueden continuar en el estudio y revisada a intervalos de tres meses. Si el paciente requiere tratamiento adicional con agentes anticancerígenos establecidos, estos se registrarán en el CRF.

En cada visita, desde la semana 12 hasta el mes 12, independientemente del estado de la enfermedad, se obtendrá sangre (previa a la inyección de TroVax, si está indicado) para patología clínica, cribado de hormonas hipofisarias, autoanticuerpos y pruebas inmunológicas (100 ml). Se obtendrá una muestra de orina para análisis de orina para proteínas y sangre. La enfermedad se reestadificará mediante tomografías computarizadas (tórax, abdomen, pelvis).

Cuando se administra TroVax, los pacientes regresarán 3 semanas después de cada inyección de TroVax para pruebas inmunológicas (100 ml).

Después del mes 12, los pacientes regresarán a intervalos de tres meses por otros 12 meses. En cada visita, la enfermedad se reestadificará mediante tomografías computarizadas (tórax, abdomen, pelvis) de acuerdo con las pautas institucionales vigentes. Se obtendrá sangre (100 ml) para pruebas inmunológicas, autoanticuerpos y pruebas de función pituitaria. Se obtendrá una muestra de orina para análisis de orina para proteínas y sangre. Los pacientes que al final de este período tengan una enfermedad estable o que responda pueden ser seguidos a intervalos de tres meses hasta que se produzca la progresión de la enfermedad.