Badanie szczepionki TroVax podawanej w połączeniu z IL-2 w leczeniu raka nerki w stadium IV

Cele

Podstawowy

• Ocena bezpieczeństwa i tolerancji szczepionki TroVax podawanej jako szczepionka terapeutyczna pacjentom z rakiem nerki z przerzutami
• Ocena odpowiedzi immunologicznych wywołanych przez leczenie preparatem TroVax

Wtórny

• Ocena wpływu leczenia preparatem TroVax na wskaźniki odpowiedzi nowotworu, czas do progresji choroby i dwuletnie przeżycie.

Projekt badania Będzie to otwarta ocena połączenia TroVax z IL-2. Schemat dawkowania będzie obejmował wstrzyknięcia szczepionki TroVax podawane w odstępach trzech tygodni, rozpoczynając przed leczeniem IL-2 (jeden zabieg), a następnie w połączeniu z IL-2 przez maksymalnie cztery zabiegi. Po zakończeniu leczenia IL-2 wstrzyknięcia przypominające TroVax będą podawane w odstępach trzymiesięcznych przez kolejne trzy wstrzyknięcia pacjentom, u których choroba ustąpiła lub ustabilizowała się po leczeniu IL-2 i TroVax.

Pierwsza dawka szczepionki TroVax zostanie podana samodzielnie, aby umożliwić wstępną ocenę bezpieczeństwa. Druga dawka zostanie podana ze standardowym instytucjonalnym reżimem wysokiej dawki IL-2. IL-2 będzie podawana przez 5 kolejnych dni co trzy tygodnie przez dwa lub więcej (zwykle cztery) cykle, pod warunkiem, że pacjenci odpowiadają na leczenie (tj. odpowiedź nowotworu lub stabilizacja). Pierwsza dawka IL-2 będzie podawana począwszy od tego samego dnia co drugie wstrzyknięcie TroVax. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia IL-2, podawanie TroVax będzie kontynuowane w cyklach trzytygodniowych, aż do podania łącznie 5 wstrzyknięć (12. tydzień). Następnie szczepionki przypominające TroVax będą podawane co sześć, dziewięć i 12 miesięcy, pod warunkiem, że choroba pozostanie stabilna lub zareaguje. Całkowity okres leczenia może trwać do 12 miesięcy z dalszym okresem obserwacji do 12 miesięcy (całkowity okres badania 24 miesiące).

Wszyscy pacjenci będą obserwowani w celu oceny tolerancji, indukcji odporności humoralnej i komórkowej na antygen powierzchniowy komórki 5T4 oraz odpowiedzi immunologicznej na wektor. Po każdych dwóch cyklach leczenia IL-2 guz zostanie poddany ponownej obróbce za pomocą tomografii komputerowej, zgodnie z aktualnymi wytycznymi instytucjonalnymi i klinicznymi. Po zakończeniu leczenia IL-2 co 3 miesiące, przez całkowity okres leczenia do jednego roku, będą następować dawki przypominające i przywracające stymulację. Po zakończeniu leczenia pacjenci będą obserwowani przez kolejne dwanaście miesięcy, z tomografią komputerową co 3 miesiące (standard opieki). Jeśli pod koniec tego okresu u pacjenta nadal występuje stabilizacja lub odpowiedź na leczenie, pacjent ten będzie obserwowany co trzy miesiące, aż do wystąpienia progresji choroby.

Jeśli choroba pacjenta postępuje na jakimkolwiek etapie lub wystąpią poważne lub ciężkie działania niepożądane związane z lekiem TroVax, leczenie preparatem TroVax zostanie przerwane, ale pacjentów należy kontynuować w badaniu i obserwować przez trzy miesiące, aż do zakończenia badania przez 24 miesiące. Inne metody leczenia raka zostaną zapisane w CRF.

Łącznie objętych zostanie 25 pacjentów.

Badana populacja Kryteria włączenia

1. Przerzutowy gruczolakorak jasnokomórkowy nerki, potwierdzony histologicznie przez biopsję guza pierwotnego i/lub przerzut. Jeśli do celów diagnostycznych uzyskano świeżą próbkę, można ją zamrozić i wybarwić na obecność 5T4. Wcześniejsza nefrektomia nie jest wymagana.
2. Wymagający leczenia IL-2 i zdolny do tolerowania schematu wysokich dawek zgodnie ze standardami instytucjonalnymi.
3. Wiek 18 lat lub więcej.
4. Stan wydajności (ECOG) 0 lub 1.
5. Oczekiwane przeżycie dłuższe niż trzy miesiące.
6. Brak klinicznie czynnej choroby autoimmunologicznej.
7. Całkowita liczba krwinek białych ≥ 3 x 109/l.
8. Liczba płytek krwi ≥ 90 000/mm3.
9. Kreatynina w surowicy 1,6 mg/dl lub mniej.
10. Bilirubina całkowita 1,6 mg/dl lub mniej.
11. AspAT/ALT w surowicy ≥ trzykrotność górnej granicy normy lub 5-krotność górnej granicy normy, jeśli obecne są przerzuty do wątroby.
12. Potrafi wyrazić pisemną świadomą zgodę i postępować zgodnie z protokołem.
13. Kobiety muszą być po menopauzie, poddane chirurgicznej bezpłodności lub stosować skuteczną metodę antykoncepcji (hormonalną, wkładkę wewnątrzmaciczną lub barierę). Mężczyźni muszą stosować skuteczną formę kontroli urodzeń, taką jak ochrona barierowa.
14. Normalny test wysiłkowy serca, jeśli pacjenci są w wieku powyżej 50 lat lub mają objawy choroby serca.
15. Normalne testy czynnościowe płuc, jeśli pacjent jest palaczem lub wiadomo, że ma pierwotną chorobę płuc.

Kryteria wyłączenia

1. Ciąża, laktacja lub brak skutecznej antykoncepcji u płodnych mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym.
2. Współistniejące poważne infekcje w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania.
3. Wiadomo, że jest nosicielem wirusa HIV, ponieważ zakażenie wirusem HIV może prowadzić do poważnych zdarzeń niepożądanych związanych ze szczepieniem i/lub wysokimi dawkami IL-2.
4. Zagrażająca życiu choroba niezwiązana z rakiem.
5. Przerzuty do mózgu.
6. Historia reakcji alergicznej na poprzednie szczepienia krowianki.
7. Udział w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym w ciągu ostatnich 30 dni.
8. Przebyte nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich dwóch lat inne niż skutecznie leczony rak płaskonabłonkowy skóry lub rak in situ szyjki macicy leczony biopsją stożkową.
9. Wcześniejsza historia poważnego zaburzenia psychicznego wymagającego hospitalizacji lub jakiekolwiek obecne zaburzenie psychiczne, które utrudniałoby pacjentowi wyrażenie świadomej zgody lub przestrzeganie protokołu.
10. Kortykosteroidy, chyba że są stosowane jako leki przeciwwymiotne.
11. Kontakt rodzinny z aktywnym wypryskiem, złuszczającą chorobą skóry, ciążą lub inną przyczyną obniżenia odporności.

Kryteria wycofania

1. Niezgodność z protokołem.
2. Żądanie pacjenta.
3. Decyzja lekarza.
4. Jednoczesny udział w badaniu klinicznym jakiegokolwiek innego leku. Plan leczenia i metody Będzie to otwarta ocena połączenia TroVax z IL-2. Schemat dawkowania będzie obejmował trzy wstrzyknięcia szczepionki TroVax podawane co trzy tygodnie. Pierwsza szczepionka zostanie podana samodzielnie. Druga i trzecia szczepionka zostaną podane w 3 i 6 tygodniu, przy czym IL-2 rozpocznie się natychmiast po szczepieniu. Jeśli w 9. tygodniu badania CT (klatka piersiowa, brzuch, miednica) nie wykażą progresji choroby, w 9. i 12. tygodniu zostaną podane dodatkowe dwa cykle szczepionki TroVax i IL-2. Po zakończeniu leczenia IL-2 wstrzyknięcia przypominające TroVax będą podawane w odstępach trzech miesięcy dla kolejnych trzech wstrzyknięć, pod warunkiem, że u pacjentów choroba jest stabilna lub odpowiada na leczenie.

Pacjenci spełniający kryteria włączenia zostaną zaproszeni do udziału w badaniu. Po wyrażeniu w pełni świadomej zgody pacjenci zostaną poddani wywiadowi medycznemu i badaniu przedmiotowemu w celu udokumentowania ogólnej zdolności do kontynuowania badania. Zostanie odnotowana wcześniejsza ekspozycja na szczepionkę przeciw ospie. Rozpoznanie należy potwierdzić histologicznie na podstawie dokumentacji pacjenta. Jeśli to możliwe, zostanie pobrana zatrzymana próbka do wybarwienia na obecność 5T4. Jeśli pobrana zostanie świeża próbka, można ją poddać kriokonserwacji, a także zbadać na obecność 5T4. W tym czasie przerzuty zostaną udokumentowane za pomocą odpowiednich tomografii komputerowej (klatka piersiowa, brzuch, miednica). Uzyskany zostanie skan MRI mózgu. U odpowiednich pacjentów zostanie przeprowadzony test wysiłkowy serca i testy czynnościowe płuc.

Krew zostanie również pobrana na hematologię i chemię kliniczną, pełną morfologię krwi z różnicową liczbą krwinek białych i płytek krwi, mocznik i elektrolity, testy czynnościowe wątroby (bilirubina całkowita, AST, ALT, GGT, fosfataza alkaliczna), białka surowicy, wapń, fosforany, glukoza i kreatynina), badanie przesiewowe hormonów przysadki (ACTH, TSH, LH, FSH;), przeciwciała przeciwjądrowe i przeciw mięśniom szkieletowym oraz badania immunologiczne (przeciwciała przeciwko 5T4 i wektorowi, odpowiedzi komórkowe na 5T4; 100 ml). U potencjalnie płodnych kobiet zostanie wykonany test ciążowy. Zostanie pobrana próbka moczu do analizy moczu na obecność białka i krwi. Ten ekran nie powinien pojawić się wcześniej niż dwa tygodnie przed rozpoczęciem kalendarza szczepień.

W tygodniu 0 pacjenci zostaną uodpornieni pojedynczym wstrzyknięciem domięśniowym 1 ml TroVax 10x. Ta dawka zostanie podana bez IL-2. Następnie, co trzy do czterech tygodni, cztery wstrzyknięcia, TroVax będzie podawany rano. Dawki te można podawać w połączeniu z IL-2. Bezpośrednio przed każdym wstrzyknięciem zostanie pobrana krew do badań immunologicznych (100 ml). Przed wstrzyknięciem zostanie również pobrana krew do patologii klinicznej (pełna morfologia krwi i chemia kliniczna). Zostanie pobrana próbka moczu do analizy moczu na obecność białka i krwi.

IL-2 będzie podawana dożylnie (IV) w dawce 600 000 IU/kg co osiem godzin do 15 wstrzyknięć w każdym cyklu. Pierwsza dawka zostanie podana po południu tego samego dnia co drugie wstrzyknięcie TroVax. Te cykle TroVax i IL-2 będą powtarzane co 3-4 tygodnie w zależności od tolerancji pacjenta i odpowiedzi klinicznej. Cykle IL-2 zawsze rozpoczynają się po południu po podaniu TroVax rano. Jeśli IL-2 nie jest tolerowana, można ją zawiesić, ale leczenie preparatem TroVax będzie kontynuowane tak długo, jak będzie dobrze tolerowane. TroVax można podawać przez okres do trzech miesięcy (tj. iniekcja 5) pacjentom z postępującą chorobą, o ile nie jest stosowane żadne inne leczenie przeciwnowotworowe (tj. chemioterapia, interferon alfa lub radioterapia) jest dla nich wskazana.

W tygodniach 9-10 i 15-16 (tj. po dwóch i czterech dawkach IL-2 i/lub 3 i 5 dawkach TroVax) zostaną wykonane tomografia komputerowa (klatka piersiowa, brzuch, miednica) w celu ponownego zaawansowania choroby.

Próbka krwi do badań immunologicznych (100 ml) zostanie pobrana trzy i osiem tygodni po piątym wstrzyknięciu TroVax (4 i 5 miesięcy).

Po tomografii komputerowej w 15-16 tygodniu pacjenci będą obserwowani co trzy miesiące, począwszy od szóstego miesiąca. Pacjenci, u których choroba postępuje w tym momencie, nie mogą być dalej leczeni TroVax, ale mogą być kontynuowani w badaniu i obserwowani co trzy miesiące. Pacjentom, u których choroba ustabilizowała się lub wystąpiła odpowiedź, zostaną zaoferowane trzy kolejne wstrzyknięcia szczepionki TroVax w 6, 9 i 12 miesiącu. Pacjenci, u których choroba postępuje lub u których wystąpią poważne lub ciężkie zdarzenia niepożądane związane z lekiem TroVax, przerwą leczenie preparatem TroVax, ale mogą kontynuować badania i weryfikowane co trzy miesiące. Jeśli pacjent wymaga dalszego leczenia ustalonymi lekami przeciwnowotworowymi, zostanie to odnotowane w CRF.

Podczas każdej wizyty, od 12. tygodnia do 12. miesiąca, niezależnie od stanu choroby, pobierana będzie krew (przed wstrzyknięciem szczepionki TroVax, jeśli jest to wskazane) do badań patologicznych, badania przesiewowego hormonów przysadki, autoprzeciwciał i testów immunologicznych (100 ml). Zostanie pobrana próbka moczu do analizy moczu na obecność białka i krwi. Choroba zostanie ponownie oceniona za pomocą tomografii komputerowej (klatka piersiowa, brzuch, miednica).

W przypadku podawania leku TroVax pacjenci będą zgłaszać się ponownie 3 tygodnie po każdym wstrzyknięciu leku TroVax w celu przeprowadzenia badań immunologicznych (100 ml).

Po 12 miesiącu pacjenci będą powracać w odstępach trzech miesięcy przez kolejne 12 miesięcy. Podczas każdej wizyty choroba będzie ponownie oceniana za pomocą tomografii komputerowej (klatka piersiowa, brzuch, miednica) zgodnie z aktualnymi wytycznymi instytucji. Krew (100 ml) zostanie pobrana do badań immunologicznych, autoprzeciwciał oraz badań czynnościowych przysadki. Zostanie pobrana próbka moczu do analizy moczu na obecność białka i krwi. Pacjenci, u których pod koniec tego okresu choroba jest stabilna lub odpowiada na leczenie, mogą być obserwowani co trzy miesiące, aż do wystąpienia progresji choroby.