Effekten, sikkerheden og tolerabiliteten af ​​Donepezil HCl (E2020) hos patienter med CADASIL, som har kognitiv svækkelse

Inklusionskriterier:

• Aldersinterval - Voksne patienter, 25 til 70 år inklusive
• Kønsfordeling - Mænd og kvinder. -- Kvinder i den fødedygtige alder (<1 år postmenopausal) skal praktisere effektiv prævention og have en negativ serum-bHCG ved screening. Drægtige og/eller ammende kvinder er udelukket. Patienter, der bliver gravide under undersøgelsen, vil blive afbrudt.
• Diagnostisk bevis for CADASIL enten ved (1) identifikation af en NOTCH3-mutation (eksklusive polymorfismer) eller (2) tilstedeværelse af typiske aflejringer på en elektronmikroskopi af en hudbiopsi.
• Kognitiv svækkelse - (1) Forsøgspersoner eller deres studiepartnere skal give en beskrivelse af kognitive problemer og en af ​​følgende: (2a) MMSE-score på 10-27 (inklusive) eller (2b) Trails B-score, 1,5 standardafvigelser under gennemsnittet efter justering for alder og uddannelse.
• Hoved-MR - Bevis på sygdom i overensstemmelse med CADASIL og ingen tegn på en anden sygdom, som kan forklare kognitiv svækkelse eller demens (som vurderet af efterforskeren/lægen på stedet). (Sidstnævnte kan bestemmes med en CT-hovedscanning af hensyn til berettigelse. MRI ville stadig være nødvendig.) Skal indhentes inden for 6 måneder efter screening/baseline besøg. Hvis der ikke tidligere er opnået en sådan hoved-MRI, vil en hoved-MRI blive opnået som en del af Screening/Baseline, efter at alle andre inklusions- og eksklusionskriterier (undtagen kliniske laboratoriebestemmelser) er opfyldt. Patienter, hvor en MR er kontraindiceret, kan få en CT i stedet, men MR er den foretrukne modalitet.
• Race og etnicitet - Enhver race og etnisk gruppe.
• Sundhed - Generelt sund, ambulant eller ambulant støttet (dvs. rollator, stok eller kørestol) ambulant. Tale, motorisk funktion, forståelse og korrigeret syn og hørelse skal være tilstrækkeligt til at overholde alle testprocedurer.
• Kliniske laboratorieværdier skal være inden for normale grænser, eller hvis unormale skal vurderes som klinisk ubetydelige af investigator/læge.
• Patienter med vitamin B12-mangel, som er på en stabil dosis af medicin i mindst 12 uger før screening/baseline, og som har normale serum B12-niveauer ved screening/baseline, vil være berettigede. Patienter, der ellers kunne have været berettigede, kan blive genscreenet, når de opfylder dette kriterium. Denne stabile dosis af vitamin B12 skal opretholdes under hele undersøgelsen.
• Patienter med hypothyroidisme eller hyperthyroidisme, som er på en stabil dosis af medicin i mindst 12 uger før screening, har en normal TSH og fri T4 ved screening og anses for euthyreoidea vil være berettiget. Patienter, der ellers kunne have været berettigede, kan screenes igen, når de opfylder dette kriterium. Denne stabile dosis skal opretholdes under hele undersøgelsen.
• Patienterne skal have en pålidelig studiepartner, som har regelmæssig kontakt med patienten (f.eks. i gennemsnit 4 eller flere kontakter om ugen), kan observere for mulige uønskede hændelser og kan ledsage patienten til alle besøg.
• Patienter med en historie med hypertension, hjertesygdom, diabetes eller perifer vaskulær sygdom kan tilmeldes undersøgelsen, forudsat at følgende standarder er opfyldt. -- Hypertension skal være medicinkontrolleret (siddende SBP < 175, siddende DBP < 100 mm Hg) og hjertesygdom (f.eks. angina pectoris, kongestiv hjertesvigt, højre grenblok eller arytmier) er stabil på passende medicin i 12 uger før til screening.

Perifer vaskulær sygdom skal have været stabil i 12 uger før screening. Der bør ikke planlægges nogen elektive kirurgiske procedurer i løbet af undersøgelsen (f.eks. reparation af brok og fjernelse af knyst). Patient med diabetes skal være stabil som vist ved en HbA1c på <= 8,0 % eller en tilfældig serumglukoseværdi på <= 170 mg/dL.

• Alle patienter med CADASIL er i risiko for slagtilfælde/TIA og kan blive inkluderet i undersøgelsen, forudsat at der ikke er blevet diagnosticeret nye slagtilfælde eller identificeret at være opstået inden for de tre måneder før screening. Patienter, der ellers kunne være berettigede, kan screenes 12 uger efter slagtilfældet. Patienter med TIA'er er berettigede uden ventetid. Patienter, der allerede er tilmeldt, vil fortsætte i undersøgelsen som vurderet af investigator/læge.
• Patienter med CADASIL kan lide af depression. Sådanne patienter er berettigede til optagelse, hvis de er stabile på medicin i 12 uger og har en MADRS-score < 20. Patienter med en MADRS-score >= 20 kan genscreenes efter 12 uger på en stabil dosis medicin. Denne stabile dosis skal opretholdes under hele undersøgelsen.
• Mindre medicinske tilstande skal være stabile før studieoptagelse.
• Patienter, der tager Gingko Biloba eller E-vitamin og har taget stabile doser af disse forbindelser i 8 uger, er tilladt i undersøgelsen. Denne stabile dosis skal opretholdes under hele undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

• Neurologiske lidelser, der påvirker kognition eller evnen til at vurdere det, som ikke er forbundet med CADASIL, såsom Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom, normalt tryk hydrocephalus, idiopatiske anfaldsforstyrrelser, multipel sklerose, cerebral vaskulitis eller infektioner i centralnervesystemet, subduralt hæmatom, som f.eks. såvel som Human Immunodeficiency Virus (HIV) sygdom, en historie med betydelige hovedtraumer efterfulgt af vedvarende neurologiske underskud, søvnforstyrrelser, der påvirker bevidsthedsniveauet, eller kendte strukturelle hjerneabnormiteter.
• Psykiatriske lidelser, der påvirker evnen til at vurdere kognition, som ikke typisk er forbundet med CADASIL, såsom skizofreni.
• Aktivt stof- eller alkoholmisbrug eller afhængighed i <= 5 år efter DSM-IV-kriterier.
• Enhver aktiv eller klinisk signifikant tilstand, der påvirker absorption, distribution eller metabolisme af undersøgelsesmedicinen (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom, leversygdom eller alvorlig laktoseintolerance).
• Ukontrolleret hypertension (siddende systolisk >= 175 mmHg og/eller diastolisk >= 100 mmHg) vurderet af investigator, uanset om patienten tager antihypertensiv medicin.
• Bevis på klinisk signifikant, aktiv gastrointestinal, nyre-, lever-, respiratorisk, infektiøs, endokrin eller kardiovaskulær sygdom. En således udelukket patient, som efterfølgende bliver stabil i 4 uger, kan blive berettiget til optagelse, hvis inklusionskriterier 2) og 3) er opfyldt.
• Patienter med venstre grenblok er udelukket.
• Anamnese med maligne neoplasmer (omfatter ikke basal- eller pladecellecarcinom i huden) behandlet inden for 2 år før studiestart, aktuelle tegn på malign neoplasma eller tilbagevendende eller metastatisk sygdom.
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Patienter og/eller undersøgelsespartnere, der er uvillige eller ude af stand til at opfylde undersøgelsens krav.
• Kendt overfølsomhed over for kolinesterasehæmmere eller piperidinholdigt lægemiddel.
• Brug af ikke-godkendt tidligere eller samtidig medicin som defineret i protokollen.
• Enhver tilstand, der ville gøre patienten eller undersøgelsespartneren, efter investigatorens opfattelse, uegnet til undersøgelsen.
• Inddragelse i ethvert andet afprøvningsforsøg i de foregående 12 uger eller sandsynligt involvering i ethvert andet afprøvningsstofforsøg i løbet af denne undersøgelse. Forud for tilmelding skal forsøgslederen eller den medicinske monitor godkende involvering i undersøgelsesforsøg, der ikke involverer et forsøgslægemiddel.
• Patienter med ændringer i doser af samtidig medicin, som ikke er beskrevet på anden måde, inden for 6 uger før indskrivning.