De werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van Donepezil HCl (E2020) bij patiënten met CADASIL die een cognitieve stoornis hebben

Inclusiecriteria:

• Leeftijdscategorie - Volwassen patiënten van 25 tot en met 70 jaar
• Geslachtsverdeling - Mannen en vrouwen. -- Vrouwen die zwanger kunnen worden (<1 jaar na de menopauze) moeten effectieve anticonceptie toepassen en een negatief serum-bHCG hebben bij de screening. Zwangere en/of zogende teven zijn uitgesloten. Patiënten die tijdens het onderzoek zwanger worden, zullen worden stopgezet.
• Diagnostisch bewijs van CADASIL ofwel door (1) identificatie van een NOTCH3-mutatie (exclusief polymorfismen) of (2) aanwezigheid van typische afzettingen op een elektronenmicroscopie van een huidbiopsie.
• Cognitieve stoornissen - (1) Proefpersonen of hun studiepartners moeten een beschrijving geven van cognitieve problemen en een van de volgende: (2a) MMSE-score van 10-27 (inclusief) of (2b) Trails B-score, 1,5 standaarddeviaties onder het gemiddelde na correctie voor leeftijd en opleiding.
• Hoofd-MRI - Bewijs van ziekte die overeenkomt met CADASIL, en geen bewijs van een andere ziekte die cognitieve stoornissen of dementie zou kunnen verklaren (zoals beoordeeld door de onderzoeker/arts ter plaatse). (Dit laatste kan worden bepaald met een CT-kopscan om in aanmerking te komen. De MRI zou nog steeds nodig zijn.) Moet binnen 6 maanden na het screening-/basislijnbezoek worden verkregen. Als een dergelijke MRI van het hoofd niet eerder was verkregen, zal een MRI van het hoofd worden verkregen als onderdeel van Screening/Baseline nadat aan alle andere inclusie- en exclusiecriteria (behalve klinische laboratoriumbepalingen) is voldaan. Patiënten bij wie een MRI gecontra-indiceerd is, kunnen in plaats daarvan een CT krijgen, maar MRI heeft de voorkeur.
• Ras en etniciteit - Elk ras en elke etnische groep.
• Gezondheid - Over het algemeen gezonde, ambulante of ambulante (d.w.z. rollator, wandelstok of rolstoel) poliklinische patiënt. Spraak, motorische functie, begrip en gecorrigeerd zicht en gehoor moeten voldoende zijn om aan alle testprocedures te voldoen.
• Klinische laboratoriumwaarden moeten binnen de normale grenzen liggen of, indien abnormaal, door de onderzoeker/arts als klinisch niet-significant worden beoordeeld.
• Patiënten met vitamine B12-tekort die een stabiele dosis medicatie gebruiken gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan de screening/basislijn en die normale serum-B12-spiegels hebben bij de screening/basislijn komen in aanmerking. Patiënten die anders in aanmerking zouden komen, kunnen opnieuw worden gescreend als ze aan dit criterium voldoen. Deze stabiele dosis vitamine B12 moet tijdens het onderzoek worden aangehouden.
• Patiënten met hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie die gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan de screening een stabiele dosis medicatie gebruiken, een normale TSH en vrij T4 hebben bij de screening en als euthyroïde worden beschouwd, komen in aanmerking. Patiënten die anders in aanmerking zouden komen, kunnen opnieuw worden gescreend als ze aan dit criterium voldoen. Deze stabiele dosis moet tijdens het onderzoek worden gehandhaafd.
• Patiënten moeten een betrouwbare studiepartner hebben die regelmatig contact heeft met de patiënt (bijvoorbeeld gemiddeld 4 of meer contacten per week), kan observeren op mogelijke bijwerkingen en de patiënt kan vergezellen naar alle bezoeken.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie, hartaandoeningen, diabetes of perifere vasculaire aandoeningen kunnen aan het onderzoek deelnemen, mits aan de volgende normen wordt voldaan. -- Hypertensie moet medicatiegecontroleerd zijn (SBP < 175 zittend, DBP < 100 mm Hg zittend) en hartziekte (bijv. angina pectoris, congestief hartfalen, rechterbundeltakblok of aritmieën) is gedurende 12 weken voorafgaand aan naar screening.

Perifere vasculaire ziekte moet gedurende 12 weken voorafgaand aan de screening stabiel zijn geweest. Er mogen geen electieve chirurgische ingrepen worden gepland in de loop van het onderzoek (bijv. herstel van hernia en verwijdering van bunion). Patiënt met diabetes moet stabiel zijn, zoals blijkt uit een HbA1c van <= 8,0% of een willekeurige serumglucosewaarde van <= 170 mg/dL.

• Alle patiënten met CADASIL lopen risico op beroerte/TIA en kunnen worden opgenomen in de studie op voorwaarde dat er geen nieuwe beroerte is gediagnosticeerd of geïdentificeerd binnen de drie maanden voorafgaand aan de screening. Patiënten die anders in aanmerking zouden kunnen komen, kunnen 12 weken na het CVA worden gescreend. Patiënten met een TIA komen in aanmerking zonder wachttijd. Patiënten die al zijn ingeschreven, zullen doorgaan met het onderzoek zoals beoordeeld door de onderzoeker/arts.
• Patiënten met CADASIL kunnen aan een depressie lijden. Dergelijke patiënten komen in aanmerking voor deelname als ze gedurende 12 weken stabiel zijn op medicatie en een MADRS-score < 20 hebben. Patiënten met een MADRS-score >= 20 kunnen na 12 weken opnieuw worden gescreend op een stabiele dosis medicatie. Deze stabiele dosis moet tijdens het onderzoek worden gehandhaafd.
• Kleine medische aandoeningen moeten stabiel zijn voordat u zich inschrijft voor de studie.
• Patiënten die Gingko Biloba of vitamine E gebruiken en gedurende 8 weken stabiele doses van deze verbindingen hebben ingenomen, mogen deelnemen aan het onderzoek. Deze stabiele dosis moet tijdens het onderzoek worden gehandhaafd.

Uitsluitingscriteria:

• Neurologische stoornissen die de cognitie of het vermogen om deze te beoordelen beïnvloeden en die niet geassocieerd zijn met CADASIL, zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, normale druk hydrocephalus, idiopathische toevallen, multiple sclerose, cerebrale vasculitis of infecties van het centrale zenuwstelsel, subduraal hematoom, zoals evenals de ziekte van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), een voorgeschiedenis van aanzienlijk hoofdtrauma gevolgd door aanhoudende neurologische gebreken, slaapstoornissen die het bewustzijnsniveau beïnvloeden of bekende structurele hersenafwijkingen.
• Psychische stoornissen die het vermogen om cognitie te beoordelen beïnvloeden en die niet typisch geassocieerd zijn met CADASIL, zoals schizofrenie.
• Actief drugs- of alcoholmisbruik of afhankelijkheid in <= 5 jaar volgens DSM-IV-criteria.
• Alle actieve of klinisch significante aandoeningen die de absorptie, distributie of het metabolisme van de onderzoeksmedicatie beïnvloeden (bijv. inflammatoire darmziekte, leverziekte of ernstige lactose-intolerantie).
• Ongecontroleerde hypertensie (systolisch zitten >= 175 mmHg en/of diastolisch >= 100 mmHg) zoals beoordeeld door de onderzoeker, ongeacht of de patiënt antihypertensiva gebruikt.
• Bewijs van klinisch significante, actieve gastro-intestinale, nier-, lever-, respiratoire, infectieuze, endocriene of cardiovasculaire aandoeningen. Een aldus uitgesloten patiënt, die vervolgens gedurende 4 weken stabiel wordt, kan in aanmerking komen voor inschrijving als aan opnamecriteria 2) en 3) wordt voldaan.
• Patiënten met een linkerbundeltakblok zijn uitgesloten.
• Voorgeschiedenis van maligne neoplasmata (exclusief basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid) behandeld binnen 2 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, huidig ​​bewijs van maligne neoplasmata of recidiverende of gemetastaseerde ziekte.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Patiënten en/of onderzoekspartners die niet willen of kunnen voldoen aan de eisen van het onderzoek.
• Bekende overgevoeligheid voor cholinesteraseremmers of piperidinebevattende geneesmiddelen.
• Gebruik van niet-goedgekeurde eerdere of gelijktijdige medicatie zoals gedefinieerd in het protocol.
• Elke aandoening die de patiënt of onderzoekspartner naar de mening van de onderzoeker ongeschikt zou maken voor het onderzoek.
• Betrokkenheid bij enig ander onderzoeksonderzoek in de voorgaande 12 weken of waarschijnlijke betrokkenheid bij enig ander onderzoek naar geneesmiddelen in de loop van dit onderzoek. Voorafgaand aan de inschrijving moet de onderzoeksdirecteur of medische monitor toestemming geven voor deelname aan onderzoeken waarbij geen onderzoeksgeneesmiddel is betrokken.
• Patiënten met dosisveranderingen van gelijktijdig toegediende medicatie, niet anders beschreven, binnen de 6 weken voorafgaand aan inschrijving.