A eficácia, segurança e tolerabilidade de Donepezil HCl (E2020) em pacientes com CADASIL que têm comprometimento cognitivo

Critério de inclusão:

• Faixa etária - Pacientes adultos, de 25 a 70 anos de idade inclusive
• Distribuição por gênero - Homens e mulheres. -- Mulheres com potencial para engravidar (<1 ano após a menopausa) devem estar praticando contracepção eficaz e ter bHCG sérico negativo na triagem. Mulheres grávidas e/ou lactantes são excluídas. As pacientes que engravidarem durante o estudo serão descontinuadas.
• Evidência diagnóstica de CADASIL por (1) identificação de uma mutação NOTCH3 (excluindo polimorfismos) ou (2) presença de depósitos típicos em uma microscopia eletrônica de uma biópsia de pele.
• Deficiência cognitiva - (1) Os participantes ou seus parceiros de estudo devem fornecer uma descrição dos problemas cognitivos e um dos seguintes: (2a) pontuação MMSE de 10-27 (inclusive) ou (2b) pontuação Trails B, 1,5 desvios padrão abaixo da média após ajuste para idade e escolaridade.
• RM da cabeça - Evidência de doença consistente com CADASIL e nenhuma evidência de outra doença, que possa ser responsável por comprometimento cognitivo ou demência (conforme julgado pelo Investigador/médico no local). (Este último pode ser determinado com uma tomografia computadorizada da cabeça para fins de elegibilidade. A ressonância magnética ainda seria necessária.) Deve ser obtido dentro de 6 meses da visita de triagem/linha de base. Se nenhuma ressonância magnética de cabeça tiver sido obtida anteriormente, uma ressonância magnética de cabeça será obtida como parte da triagem/linha de base após todos os outros critérios de inclusão e exclusão (exceto determinações laboratoriais clínicas) serem satisfeitos. Os pacientes nos quais a ressonância magnética é contraindicada podem fazer uma tomografia computadorizada, no entanto, a ressonância magnética é a modalidade preferida.
• Raça e etnia - Qualquer raça e grupo étnico.
• Saúde - Paciente ambulatorial geralmente saudável, ambulatorial ou com auxílio ambulatorial (ou seja, andador, bengala ou cadeira de rodas). Fala, função motora, compreensão e visão e audição corrigidas devem ser suficientes para a conformidade com todos os procedimentos de teste.
• Os valores laboratoriais clínicos devem estar dentro dos limites normais ou, se anormais, devem ser considerados clinicamente insignificantes pelo investigador/médico.
• Serão elegíveis pacientes com deficiência de vitamina B12 que estejam tomando uma dose estável de medicação por pelo menos 12 semanas antes da triagem/linha de base e que tenham níveis séricos normais de B12 na triagem/linha de base. Os pacientes que de outra forma poderiam ser elegíveis podem ser reavaliados quando atenderem a esse critério. Esta dose estável de vitamina B12 deve ser mantida durante todo o estudo.
• Pacientes com hipotireoidismo ou hipertireoidismo que estão em uma dose estável de medicação por pelo menos 12 semanas antes da triagem, têm um TSH normal e T4 livre na triagem e são considerados eutireoideos serão elegíveis. Os pacientes que poderiam ser elegíveis podem ser reavaliados quando atenderem a esse critério. Esta dose estável deve ser mantida durante todo o estudo.
• Os pacientes devem ter um parceiro de estudo confiável que tenha contato regular com o paciente (por exemplo, uma média de 4 ou mais contatos por semana), possa observar possíveis eventos adversos e possa acompanhar o paciente em todas as consultas.
• Pacientes com histórico de hipertensão, doença cardíaca, diabetes ou doença vascular periférica podem ser incluídos no estudo, desde que os seguintes padrões sejam atendidos. -- A hipertensão deve ser controlada com medicamentos (PAS sentado < 175, PAD sentado < 100 mm Hg) e a doença cardíaca (por exemplo, angina pectoris, insuficiência cardíaca congestiva, bloqueio de ramo direito ou arritmias) é estável com medicação apropriada por 12 semanas antes à Triagem.

A doença vascular periférica deve estar estável por 12 semanas antes da triagem. Nenhum procedimento cirúrgico eletivo deve ser planejado durante o estudo (por exemplo, reparo de hérnia e remoção de joanete). O paciente com diabetes deve estar estável, conforme demonstrado por um HbA1c <= 8,0% ou um valor aleatório de glicose sérica <= 170 mg/dL.

• Todos os pacientes com CADASIL correm risco de AVC/AIT e podem ser incluídos no estudo, desde que nenhum novo AVC tenha sido diagnosticado ou identificado nos três meses anteriores à triagem. Os pacientes que poderiam ser elegíveis podem ser rastreados 12 semanas após o AVC. Os pacientes com TIAs são elegíveis sem um período de espera. Os pacientes que já estão inscritos continuarão no estudo conforme avaliação do investigador/médico.
• Pacientes com CADASIL podem sofrer de depressão. Esses pacientes são elegíveis para inscrição se estiverem estáveis ​​com a medicação por 12 semanas e tiverem uma pontuação MADRS < 20. Pacientes com pontuação MADRS >= 20 podem ser reavaliados após 12 semanas com uma dose estável de medicamento. Esta dose estável deve ser mantida durante todo o estudo.
• Condições médicas menores devem estar estáveis ​​antes da inscrição no estudo.
• Os pacientes que estão tomando Gingko Biloba ou Vitamina E e estão tomando doses estáveis ​​desses compostos por 8 semanas são permitidos no estudo. Esta dose estável deve ser mantida durante todo o estudo.

Critério de exclusão:

• Distúrbios neurológicos que afetam a cognição ou a capacidade de avaliá-la que não estão associados a CADASIL, como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, hidrocefalia de pressão normal, distúrbios convulsivos idiopáticos, esclerose múltipla, vasculite cerebral ou infecções do sistema nervoso central, hematoma subdural, como bem como doença do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), uma história de traumatismo craniano significativo seguido por déficits neurológicos persistentes, distúrbios do sono que afetam o nível de consciência ou anormalidades cerebrais estruturais conhecidas.
• Distúrbios psiquiátricos que afetam a capacidade de avaliar a cognição que não são tipicamente associados com CADASIL, como esquizofrenia.
• Abuso ou dependência ativa de drogas ou álcool em <= 5 anos pelos critérios do DSM-IV.
• Quaisquer condições ativas ou clinicamente significativas que afetem a absorção, distribuição ou metabolismo da medicação do estudo (por exemplo, doença inflamatória intestinal, doença hepática ou intolerância grave à lactose).
• Hipertensão não controlada (sistólica sentada >= 175 mmHg e/ou diastólica >= 100 mmHg) conforme avaliada pelo investigador, independentemente de o paciente estar ou não tomando medicação anti-hipertensiva.
• Evidência de doença gastrointestinal, renal, hepática, respiratória, infecciosa, endócrina ou cardiovascular ativa clinicamente significativa. Um paciente assim excluído, que subsequentemente se torna estável por 4 semanas, pode se tornar elegível para inscrição se os Critérios de Inclusão 2) e 3) forem atendidos.
• Pacientes com bloqueio de ramo esquerdo são excluídos.
• História de neoplasias malignas (não inclui carcinoma de células basais ou escamosas da pele) tratadas até 2 anos antes da entrada no estudo, evidência atual de neoplasia maligna ou doença recorrente ou metastática.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Pacientes e/ou parceiros do estudo que não desejam ou não podem cumprir os requisitos do estudo.
• Hipersensibilidade conhecida a inibidores da colinesterase ou drogas contendo piperidina.
• Uso de qualquer medicamento anterior ou concomitante não aprovado, conforme definido no protocolo.
• Qualquer condição que torne o paciente ou parceiro de estudo, na opinião do Investigador, inadequado para o estudo.
• Envolvimento em qualquer outro estudo investigativo nas 12 semanas anteriores ou provável envolvimento em qualquer outro estudo experimental de medicamento durante o curso deste estudo. Antes da inscrição, o diretor de estudo ou monitor médico deve aprovar o envolvimento em ensaios experimentais que não envolvam um medicamento do estudo.
• Pacientes com alterações nas doses de medicação concomitante, não descritas de outra forma, nas 6 semanas anteriores à inscrição.