Effekten, sikkerheten og toleransen til Donepezil HCl (E2020) hos pasienter med CADASIL som har kognitiv svikt

Inklusjonskriterier:

• Aldersspenning - Voksne pasienter, 25 til 70 år inkludert
• Kjønnsfordeling - Menn og kvinner. -- Kvinner i fertil alder (<1 år postmenopausal) må praktisere effektiv prevensjon og ha en negativ serum bHCG ved screening. Drektige og/eller ammende kvinner er ekskludert. Pasienter som blir gravide i løpet av studien vil bli avbrutt.
• Diagnostiske bevis på CADASIL enten ved (1) identifikasjon av en NOTCH3-mutasjon (ekskludert polymorfismer) eller (2) tilstedeværelse av typiske avleiringer på en elektronmikroskopi av en hudbiopsi.
• Kognitiv svikt - (1) Forsøkspersonene eller deres studiepartnere må gi en beskrivelse av kognitive problemer og ett av følgende: (2a) MMSE-score på 10-27 (inklusive) eller (2b) Trails B-score, 1,5 standardavvik under gjennomsnittet etter justering for alder og utdanning.
• Hode-MR - Bevis på sykdom i samsvar med CADASIL, og ingen bevis på en annen sykdom, som kan forklare kognitiv svekkelse eller demens (som bedømt av etterforskeren/legen på stedet). (Sistnevnte kan bestemmes med en CT-hodeskanning for kvalifikasjonsformål. MR vil fortsatt være nødvendig.) Må innhentes innen 6 måneder etter screening/grunnbesøket. Hvis ingen slik hode-MR tidligere har blitt oppnådd, vil en hode-MR bli tatt som en del av Screening/Baseline etter at alle andre inklusjons- og eksklusjonskriterier (unntatt kliniske laboratoriebestemmelser) er oppfylt. Pasienter der en MR er kontraindisert kan ha en CT i stedet, men MR er den foretrukne modaliteten.
• Rase og etnisitet - Enhver rase og etnisk gruppe.
• Helse - Vanligvis frisk, ambulerende eller ambulerende støttet (dvs. rullator, stokk eller rullestol) poliklinisk. Tale, motorisk funksjon, forståelse og korrigert syn og hørsel må være tilstrekkelig for å overholde alle testprosedyrer.
• Kliniske laboratorieverdier må være innenfor normale grenser, eller hvis unormale må vurderes som klinisk ubetydelige av etterforskeren/legen.
• Pasienter med vitamin B12-mangel som er på en stabil dose med medisin i minst 12 uker før screening/baseline og som har normale serum B12-nivåer ved screening/baseline vil være kvalifisert. Pasienter som ellers kunne ha vært kvalifisert, kan screenes på nytt når de oppfyller dette kriteriet. Denne stabile dosen av vitamin B12 må opprettholdes gjennom hele studien.
• Pasienter med hypotyreose eller hypertyreose som er på en stabil dose med medisiner i minst 12 uker før screening, har normal TSH og fri T4 ved screening, og anses som euthyroid, vil være kvalifisert. Pasienter som ellers kunne ha vært kvalifisert kan screenes på nytt når de oppfyller dette kriteriet. Denne stabile dosen må opprettholdes gjennom hele studien.
• Pasienter må ha en pålitelig studiepartner som har regelmessig kontakt med pasienten (f.eks. gjennomsnittlig 4 eller flere kontakter per uke), kan observere for mulige uønskede hendelser og kan følge pasienten til alle besøk.
• Pasienter med en historie med hypertensjon, hjertesykdom, diabetes eller perifer vaskulær sykdom, kan bli registrert i studien forutsatt at følgende standarder er oppfylt. -- Hypertensjon må medisineres (sittende SBP < 175, sittende DBP < 100 mm Hg) og hjertesykdom (f.eks. angina pectoris, kongestiv hjertesvikt, høyre grenblokk eller arytmier) er stabil på passende medisiner i 12 uker før til screening.

Perifer vaskulær sykdom må ha vært stabil i 12 uker før screening. Ingen elektive kirurgiske prosedyrer bør planlegges i løpet av studien (f.eks. reparasjon av brokk og fjerning av knyst). Pasienter med diabetes må være stabile som vist med en HbA1c på <= 8,0 % eller en tilfeldig serumglukoseverdi på <= 170 mg/dL.

• Alle pasienter med CADASIL er i faresonen for hjerneslag/TIA og kan inkluderes i studien forutsatt at ingen nye slag har blitt diagnostisert eller identifisert å ha oppstått i løpet av de tre månedene før screening. Pasienter som ellers kunne være kvalifisert, kan screenes 12 uker etter slaget. Pasienter med TIA er kvalifisert uten ventetid. Pasienter som allerede er registrert vil fortsette i studien som vurdert av etterforskeren/legen.
• Pasienter med CADASIL kan lide av depresjon. Slike pasienter er kvalifisert for registrering dersom de er stabile på medisiner i 12 uker og har en MADRS-score < 20. Pasienter med MADRS-score >= 20 kan screenes på nytt etter 12 uker på en stabil dose medikament. Denne stabile dosen må opprettholdes gjennom hele studien.
• Mindre medisinske tilstander må være stabile før studieopptak.
• Pasienter som tar Gingko Biloba eller vitamin E og har tatt stabile doser av disse forbindelsene i 8 uker, er tillatt i studien. Denne stabile dosen må opprettholdes gjennom hele studien.

Ekskluderingskriterier:

• Nevrologiske lidelser som påvirker kognisjon eller evnen til å vurdere det som ikke er assosiert med CADASIL, slik som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, hydrocephalus ved normalt trykk, idiopatiske anfallsforstyrrelser, multippel sklerose, cerebral vaskulitt eller infeksjoner i sentralnervesystemet, subduralt hematom, som så vel som Human Immunodeficiency Virus (HIV) sykdom, en historie med betydelig hodetraume etterfulgt av vedvarende nevrologiske mangler, søvnforstyrrelser som påvirker bevissthetsnivået, eller kjente strukturelle hjerneabnormiteter.
• Psykiatriske lidelser som påvirker evnen til å vurdere kognisjon som ikke vanligvis er assosiert med CADASIL, som schizofreni.
• Aktivt rus- eller alkoholmisbruk eller avhengighet i <= 5 år etter DSM-IV-kriterier.
• Alle aktive eller klinisk signifikante tilstander som påvirker absorpsjon, distribusjon eller metabolisme av studiemedisinen (f.eks. inflammatorisk tarmsykdom, leversykdom eller alvorlig laktoseintoleranse).
• Ukontrollert hypertensjon (sittende systolisk >= 175 mmHg og/eller diastolisk >= 100 mmHg) vurdert av utrederen uavhengig av om pasienten tar antihypertensiv medisin.
• Bevis på klinisk signifikante, aktive gastrointestinale, nyre-, lever-, respiratoriske, infeksjonssykdommer, endokrine eller kardiovaskulære sykdommer. En slik ekskludert pasient, som deretter blir stabil i 4 uker, kan bli kvalifisert for innmelding dersom inklusjonskriteriene 2) og 3) er oppfylt.
• Pasienter med venstre grenblokk er ekskludert.
• Anamnese med ondartede neoplasmer (inkluderer ikke basal- eller plateepitelkarsinom i huden) behandlet innen 2 år før studiestart, nåværende bevis på ondartet neoplasma eller tilbakevendende eller metastatisk sykdom.
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Pasienter og/eller studiepartnere som ikke er villige eller i stand til å oppfylle kravene til studien.
• Kjent overfølsomhet overfor kolinesterasehemmere eller piperidinholdige legemidler.
• Bruk av ikke-godkjente tidligere eller samtidige medisiner som definert i protokollen.
• Enhver tilstand som vil gjøre pasienten eller studiepartneren, etter etterforskerens oppfatning, uegnet for studien.
• Involvering i andre undersøkelsesstudier i løpet av de foregående 12 ukene eller sannsynlig involvering i andre undersøkelsesstudier i løpet av denne studien. Før påmelding må studielederen eller medisinsk overvåker godkjenne involvering i undersøkelsesforsøk som ikke involverer et studiemedikament.
• Pasienter med endringer i doser av samtidig medisinering, som ikke er beskrevet på annen måte, innen 6 uker før innmelding.