Skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancja chlorowodorku donepezylu (E2020) u pacjentów z CADASIL-em z zaburzeniami funkcji poznawczych

Kryteria przyjęcia:

• Przedział wiekowy - Dorośli pacjenci w wieku od 25 do 70 lat włącznie
• Dystrybucja płci — mężczyźni i kobiety. -- Kobiety w wieku rozrodczym (<1 rok po menopauzie) muszą stosować skuteczną antykoncepcję i mieć ujemny wynik bHCG w surowicy podczas badania przesiewowego. Kobiety w ciąży i/lub karmiące są wykluczone. Pacjenci, którzy zajdą w ciążę podczas badania, zostaną przerwani.
• Dowód diagnostyczny CADASIL albo przez (1) identyfikację mutacji NOTCH3 (z wyłączeniem polimorfizmów) albo (2) obecność typowych złogów w mikroskopie elektronowym biopsji skóry.
• Upośledzenie funkcji poznawczych — (1) Badani lub ich partnerzy muszą przedstawić opis problemów poznawczych i jedno z poniższych: (2a) wynik MMSE 10-27 (włącznie) lub (2b) wynik Trails B, 1,5 odchylenia standardowego poniżej średniej po dostosowaniu do wieku i wykształcenia.
• MRI głowy — Dowody na chorobę zgodne z CADASIL i brak dowodów na inną chorobę, która mogłaby odpowiadać za upośledzenie funkcji poznawczych lub demencję (zgodnie z oceną badacza/lekarza na miejscu). (To ostatnie można określić za pomocą tomografii komputerowej głowy w celu uzyskania uprawnień. MRI nadal byłby potrzebny.) Musi zostać uzyskany w ciągu 6 miesięcy od wizyty przesiewowej/bazowej. Jeśli wcześniej nie wykonano takiego MRI głowy, MRI głowy zostanie wykonane w ramach badania przesiewowego/linii bazowej po spełnieniu wszystkich innych kryteriów włączenia i wyłączenia (z wyjątkiem badań laboratoryjnych). Pacjenci, u których MRI jest przeciwwskazany, mogą zamiast tego wykonać tomografię komputerową, jednak MRI jest preferowaną metodą.
• Rasa i pochodzenie etniczne — Dowolna rasa i grupa etniczna.
• Zdrowie - ogólnie zdrowy, ambulatoryjny lub wspomagany chodzeniem (tj. Chodzik, laska lub wózek inwalidzki) ambulatoryjny. Mowa, funkcje motoryczne, rozumienie oraz skorygowany wzrok i słuch muszą być wystarczające do spełnienia wszystkich procedur testowych.
• Kliniczne wartości laboratoryjne muszą mieścić się w normalnych granicach, a jeśli są nieprawidłowe, muszą zostać uznane przez badacza/lekarza za nieistotne klinicznie.
• Kwalifikują się pacjenci z niedoborem witaminy B12, którzy przyjmują stałą dawkę leku przez co najmniej 12 tygodni przed badaniem przesiewowym/linią wyjściową i którzy mają prawidłowy poziom witaminy B12 w surowicy podczas badania przesiewowego/linii wyjściowej. Pacjenci, którzy w przeciwnym razie mogliby się kwalifikować, mogą zostać poddani ponownemu badaniu przesiewowemu, jeśli spełnią to kryterium. Ta stabilna dawka witaminy B12 musi być utrzymana przez całe badanie.
• Pacjenci z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy, którzy przyjmują stabilną dawkę leku przez co najmniej 12 tygodni przed badaniem przesiewowym, mają prawidłowy TSH i wolną T4 podczas badania przesiewowego i są uznawani za eutyreozę, będą się kwalifikować. Pacjenci, którzy w przeciwnym razie mogliby się kwalifikować, mogą zostać ponownie poddani badaniu przesiewowemu, gdy spełnią to kryterium. Ta stabilna dawka musi być utrzymywana przez cały okres badania.
• Pacjenci muszą mieć wiarygodnego partnera badawczego, który ma regularny kontakt z pacjentem (np. średnio 4 lub więcej kontaktów tygodniowo), może obserwować możliwe zdarzenia niepożądane i może towarzyszyć pacjentowi podczas wszystkich wizyt.
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, chorobami serca, cukrzycą lub chorobą naczyń obwodowych w wywiadzie mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem spełnienia poniższych standardów. -- Nadciśnienie musi być kontrolowane lekami (SBP w pozycji siedzącej < 175, DBP w pozycji siedzącej < 100 mm Hg), a choroby serca (np. do badań przesiewowych.

Choroba naczyń obwodowych musi być stabilna przez 12 tygodni przed badaniem przesiewowym. W trakcie badania nie należy planować żadnych planowych zabiegów chirurgicznych (np. naprawa przepuklin i usuwanie guzków). Pacjent z cukrzycą musi być stabilny, o czym świadczy HbA1c <= 8,0% lub losowa wartość glukozy w surowicy <= 170 mg/dl.

• Wszyscy pacjenci z CADASIL są narażeni na ryzyko udaru mózgu/TIA i mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem, że w ciągu trzech miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe nie zdiagnozowano ani nie zidentyfikowano żadnego nowego udaru mózgu. Pacjenci, którzy w przeciwnym razie mogliby się kwalifikować, mogą zostać poddani badaniom przesiewowym 12 tygodni po udarze. Pacjenci z TIA kwalifikują się bez okresu karencji. Pacjenci, którzy zostali już włączeni, będą kontynuować udział w badaniu zgodnie z oceną badacza/lekarza.
• Pacjenci z CADASIL mogą cierpieć na depresję. Tacy pacjenci kwalifikują się do włączenia, jeśli są stabilni na lekach przez 12 tygodni i mają wynik MADRS < 20. Pacjenci z wynikiem MADRS >= 20 mogą zostać poddani ponownemu badaniu przesiewowemu po 12 tygodniach na stabilnej dawce leku. Ta stabilna dawka musi być utrzymywana przez cały okres badania.
• Drobne schorzenia muszą być stabilne przed włączeniem do badania.
• Pacjenci, którzy przyjmują Gingko Biloba lub witaminę E i przyjmują stałe dawki tych związków przez 8 tygodni, są dopuszczeni do badania. Ta stabilna dawka musi być utrzymywana przez cały okres badania.

Kryteria wyłączenia:

• Zaburzenia neurologiczne wpływające na funkcje poznawcze lub zdolność ich oceny, które nie są związane z CADASIL, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, wodogłowie prawidłowego ciśnienia, napady padaczkowe idiopatyczne, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń mózgowych lub infekcje ośrodkowego układu nerwowego, krwiak podtwardówkowy, jak jak również choroba wywołana ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), znaczny uraz głowy w wywiadzie, po którym nastąpiły uporczywe deficyty neurologiczne, zaburzenia snu wpływające na poziom świadomości lub znane nieprawidłowości strukturalne mózgu.
• Zaburzenia psychiczne wpływające na zdolność oceny zdolności poznawczych, które nie są zwykle związane z CADASIL, takie jak schizofrenia.
• Aktywne nadużywanie lub uzależnienie od narkotyków lub alkoholu w ciągu <= 5 lat według kryteriów DSM-IV.
• Wszelkie aktywne lub klinicznie istotne stany wpływające na wchłanianie, dystrybucję lub metabolizm badanego leku (np. nieswoiste zapalenie jelit, choroba wątroby lub ciężka nietolerancja laktozy).
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe w pozycji siedzącej >= 175 mmHg i/lub rozkurczowe >= 100 mmHg) oceniane przez Badacza niezależnie od tego, czy pacjent przyjmuje leki przeciwnadciśnieniowe.
• Dowody klinicznie istotnej, czynnej choroby przewodu pokarmowego, nerek, wątroby, układu oddechowego, zakaźnej, endokrynologicznej lub sercowo-naczyniowej. Pacjent wykluczony w ten sposób, którego stan stabilny utrzymuje się przez 4 tygodnie, może kwalifikować się do włączenia do badania, jeśli spełnione są kryteria włączenia 2) i 3).
• Pacjenci z blokiem lewej odnogi pęczka Hisa są wykluczeni.
• Historia nowotworów złośliwych (nie obejmuje raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry) leczonych w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania, aktualne dowody na nowotwór złośliwy lub nawracająca lub przerzutowa choroba.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Pacjenci i/lub partnerzy badania, którzy nie chcą lub nie są w stanie spełnić wymagań badania.
• Znana nadwrażliwość na inhibitory cholinesterazy lub leki zawierające piperydynę.
• Stosowanie jakichkolwiek niezatwierdzonych wcześniej lub jednocześnie leków, zgodnie z definicją w protokole.
• Każdy stan, który w opinii badacza sprawia, że ​​pacjent lub partner badania nie nadaje się do badania.
• Zaangażowanie w jakąkolwiek inną próbę badawczą w ciągu ostatnich 12 tygodni lub prawdopodobne zaangażowanie w jakąkolwiek inną próbę badanego leku w trakcie tego badania. Przed włączeniem kierownik badania lub osoba nadzorująca stan medyczny musi zatwierdzić udział w badaniach eksperymentalnych, które nie obejmują badanego leku.
• Pacjenci, u których w ciągu 6 tygodni poprzedzających włączenie do badania nastąpiły zmiany w dawkach jednocześnie przyjmowanych leków, które nie zostały opisane inaczej.