Donepetsiilihydrokloridin (E2020) teho, turvallisuus ja siedettävyys CADASIL-potilailla, joilla on kognitiivinen häiriö

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikäryhmä - Aikuiset potilaat, 25-70-vuotiaat mukaan lukien
• Sukupuolijakauma - Miehet ja naiset. -- Hedelmällisessä iässä olevien naisten (< 1 vuoden postmenopausaalisten) on käytettävä tehokasta ehkäisyä ja heillä on negatiivinen seerumin bHCG seulonnassa. Raskaana olevat ja/tai imettävät naiset eivät sisälly tähän. Potilaat, jotka tulevat raskaaksi tutkimuksen aikana, lopetetaan.
• CADASILin diagnostinen todiste joko (1) NOTCH3-mutaation tunnistamisesta (pois lukien polymorfismit) tai (2) tyypillisten kerrostumien esiintymisestä ihobiopsian elektronimikroskopiassa.
• Kognitiivinen vajaatoiminta - (1) Tutkittavien tai heidän tutkimuskumppaninsa on annettava kuvaus kognitiivisista ongelmista ja yksi seuraavista: (2a) MMSE-pisteet 10-27 (mukaan lukien) tai (2b) Trails B -pisteet, 1,5 keskihajontaa alle keskiarvon iän ja koulutuksen mukauttamisen jälkeen.
• Pään magneettikuvaus – Todisteet CADASILin mukaisesta sairaudesta, eikä näyttöä toisesta sairaudesta, joka voisi olla syynä kognitiiviseen heikkenemiseen tai dementiaan (tutkijan/lääkärin arvioiden mukaan). (Jälkimmäinen voidaan määrittää pään CT-skannauksella kelpoisuussyistä. MRI olisi edelleen tarpeen.) On hankittava 6 kuukauden kuluessa seulonta-/perustilanteen käynnistä. Jos tällaista pään magneettikuvausta ei ole tehty aiemmin, pään MRI otetaan osana seulonta/perustasoa sen jälkeen, kun kaikki muut sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit (paitsi kliiniset laboratoriomääritykset) on täytetty. Potilaille, joille MRI on vasta-aiheinen, voidaan tehdä sen sijaan TT, mutta MRI on suositeltava menetelmä.
• Rotu ja etnisyys - Mikä tahansa rotu ja etninen ryhmä.
• Terveys – Yleensä terve, avohoidossa tai avohoidossa (eli kävelijä, keppi tai pyörätuoli) avohoidossa. Puheen, motoristen toimintojen, ymmärtämisen sekä korjatun näön ja kuulon on oltava riittävät kaikkien testausmenettelyjen noudattamiseksi.
• Kliinisten laboratorioarvojen on oltava normaaleissa rajoissa, tai jos ne ovat epänormaaleja, tutkijan/lääkärin on arvioitava ne kliinisesti merkityksettömiksi.
• Potilaat, joilla on B12-vitamiinin puutos ja jotka ovat saaneet vakaata lääkitystä vähintään 12 viikon ajan ennen seulontaa/perustasoa ja joiden seerumin B12-tasot ovat normaalit seulonnan/perustason aikana, ovat tukikelpoisia. Potilaat, jotka muutoin olisivat olleet kelvollisia, voidaan seuloa uudelleen, kun he täyttävät tämän kriteerin. Tämä vakaa B12-vitamiiniannos on säilytettävä koko tutkimuksen ajan.
• Kilpirauhasen vajaatoimintaa tai hypertyreoosia sairastavat potilaat, joilla on vakaa lääkeannos vähintään 12 viikkoa ennen seulontaa, joilla on normaali TSH ja vapaa T4 seulonnassa ja joita pidetään eutyreoosina, ovat kelpoisia. Potilaat, jotka muutoin olisivat olleet kelvollisia, voidaan seuloa uudelleen, kun he täyttävät tämän kriteerin. Tämä vakaa annos on säilytettävä koko tutkimuksen ajan.
• Potilaalla tulee olla luotettava tutkimuskumppani, jolla on säännöllinen kontakti potilaaseen (esim. keskimäärin 4 tai useampia kontakteja viikossa), joka pystyy tarkkailemaan mahdollisia haittatapahtumia ja voi olla mukana potilaan kaikilla käynneillä.
• Potilaita, joilla on ollut verenpainetauti, sydänsairaus, diabetes tai perifeerinen verisuonisairaus, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen edellyttäen, että seuraavat standardit täyttyvät. -- Hypertensio on oltava lääkityskontrolloitua (istuva verenpaine < 175, istuva verenpaine < 100 mm Hg) ja sydänsairaus (esim. angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, oikeanpuoleinen haarakatkos tai rytmihäiriöt) on vakaa asianmukaisella lääkityksellä 12 viikkoa ennen seulomiseen.

Perifeerisen verisuonisairauden on oltava vakaa 12 viikkoa ennen seulontaa. Mitään valinnaisia ​​kirurgisia toimenpiteitä ei tule suunnitella tutkimuksen aikana (esim. tyrän korjaus ja nivelen poisto). Diabetespotilaan on oltava vakaa, kuten HbA1c on <= 8,0 % tai satunnainen seerumin glukoosiarvo <= 170 mg/dl.

• Kaikilla CADASIL-potilailla on riski saada aivohalvaus/TIA, ja heidät voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, mikäli uusia aivohalvauksia ei ole diagnosoitu tai havaittu tapahtuneen kolmen kuukauden aikana ennen seulontaa. Potilaat, jotka voisivat muuten olla kelvollisia, voidaan seuloa 12 viikkoa aivohalvauksen jälkeen. TIA-potilaat ovat kelvollisia ilman odotusaikaa. Potilaat, jotka ovat jo mukana, jatkavat tutkimuksessa tutkijan/lääkärin arvioiden mukaan.
• CADASIL-potilaat voivat kärsiä masennuksesta. Tällaiset potilaat voidaan ottaa mukaan, jos he ovat vakaasti saaneet lääkitystä 12 viikon ajan ja heidän MADRS-pistemääränsä on < 20. Potilaat, joiden MADRS-pistemäärä on >= 20, voidaan seuloa uudelleen 12 viikon kuluttua vakaalla lääkeannoksella. Tämä vakaa annos on säilytettävä koko tutkimuksen ajan.
• Vähäisten lääketieteellisten sairauksien on oltava vakaat ennen opiskelua.
• Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka käyttävät Gingko Bilobaa tai E-vitamiinia ja ovat saaneet vakaita annoksia näitä yhdisteitä 8 viikon ajan. Tämä vakaa annos on säilytettävä koko tutkimuksen ajan.

Poissulkemiskriteerit:

• Neurologiset häiriöt, jotka vaikuttavat kognitioon tai kykyyn arvioida sitä ja jotka eivät liity CADASILiin, kuten Alzheimerin tauti, Parkinsonin tauti, normaalipaineinen vesipää, idiopaattiset kohtaushäiriöt, multippeliskleroosi, aivovaskuliitti tai keskushermoston infektiot, subduraalinen hematooma, kuten sekä ihmisen immuunikatovirus (HIV) -tauti, merkittävä päävamma, jota seuraa jatkuva neurologinen puutos, tajunnan tasoon vaikuttavat unihäiriöt tai tunnetut aivojen rakenteelliset poikkeavuudet.
• Psykiatriset häiriöt, jotka vaikuttavat kykyyn arvioida kognitiota ja jotka eivät tyypillisesti liity CADASILiin, kuten skitsofrenia.
• Aktiivinen huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö tai riippuvuus <= 5 vuodessa DSM-IV-kriteerien mukaan.
• Kaikki aktiiviset tai kliinisesti merkittävät sairaudet, jotka vaikuttavat tutkimuslääkkeen imeytymiseen, jakautumiseen tai metaboliaan (esim. tulehduksellinen suolistosairaus, maksasairaus tai vaikea laktoosi-intoleranssi).
• Hallitsematon verenpaine (istuva systolinen >= 175 mmHg ja/tai diastolinen >= 100 mmHg) tutkijan arvioimana riippumatta siitä, käyttääkö potilas verenpainelääkitystä.
• Todisteet kliinisesti merkittävästä aktiivisesta maha-suolikanavan, munuaisten, maksan, hengitysteiden, tartuntataudista, endokriinisistä tai sydän- ja verisuonijärjestelmän sairauksista. Näin poissuljettu potilas, joka sittemmin muuttuu vakaaksi 4 viikoksi, voi tulla mukaan koulutukseen, jos sisällyttäminen kriteerit 2) ja 3) täyttyvät.
• Potilaat, joilla on vasemman nipun haarakatkos, suljetaan pois.
• Aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet (ei sisällä ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää), jotka on hoidettu 2 vuoden sisällä ennen tutkimukseen tuloa, nykyiset todisteet pahanlaatuisesta kasvaimesta tai uusiutuva tai metastaattinen sairaus.
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• Potilaat ja/tai tutkimuskumppanit, jotka eivät halua tai pysty täyttämään tutkimuksen vaatimuksia.
• Tunnettu yliherkkyys koliiniesteraasin estäjille tai piperidiiniä sisältäville lääkkeille.
• Kaikkien ei-hyväksyttyjen aiempien tai samanaikaisten lääkkeiden käyttö protokollassa määritellyn mukaisesti.
• Mikä tahansa tila, joka tekisi potilaan tai tutkimuskumppanin tutkijan mielestä sopimattomaksi tutkimukseen.
• Osallistuminen muihin tutkimustutkimuksiin edellisten 12 viikon aikana tai todennäköinen osallistuminen mihin tahansa muuhun lääketutkimukseen tämän tutkimuksen aikana. Ennen ilmoittautumista tutkimuksen johtajan tai lääketieteellisen tarkkailijan on hyväksyttävä osallistuminen sellaisiin tutkimustutkimuksiin, joissa ei käytetä tutkimuslääkettä.
• Potilaat, joiden samanaikaisen lääkityksen annoksia ei ole kuvattu muutoin 6 viikon aikana ennen ilmoittautumista.