L'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité du chlorhydrate de donépézil (E2020) chez les patients atteints de CADASIL présentant des troubles cognitifs

Critère d'intégration:

• Tranche d'âge - Patients adultes, de 25 à 70 ans inclus
• Répartition par sexe - Hommes et femmes. -- Les femmes en âge de procréer (<1 an après la ménopause) doivent pratiquer une contraception efficace et avoir un bHCG sérique négatif lors du dépistage. Les femelles gestantes et/ou allaitantes sont exclues. Les patientes qui deviennent enceintes pendant l'étude seront interrompues.
• Preuve diagnostique de CADASIL soit par (1) identification d'une mutation NOTCH3 (à l'exclusion des polymorphismes) ou (2) présence de dépôts typiques sur une microscopie électronique d'une biopsie cutanée.
• Troubles cognitifs - (1) Les sujets ou leurs partenaires d'étude doivent donner une description des problèmes cognitifs et l'un des éléments suivants : (2a) score MMSE de 10-27 (inclus) ou (2b) score Trails B, 1,5 écart type en dessous de la moyenne après ajustement pour l'âge et l'éducation.
• IRM de la tête - Preuve d'une maladie compatible avec CADASIL, et aucune preuve d'une autre maladie, qui pourrait expliquer une déficience cognitive ou une démence (à en juger par l'investigateur/médecin sur le site). (Ce dernier peut être déterminé avec un scanner de la tête à des fins d'éligibilité. L'IRM serait encore nécessaire.) Doit être obtenu dans les 6 mois suivant la visite de dépistage/de référence. Si aucune IRM de la tête n'a été obtenue auparavant, une IRM de la tête sera obtenue dans le cadre du dépistage/de référence une fois que tous les autres critères d'inclusion et d'exclusion (à l'exception des déterminations de laboratoire clinique) seront satisfaits. Les patients chez qui une IRM est contre-indiquée peuvent avoir une TDM à la place, cependant, l'IRM est la modalité préférée.
• Race et origine ethnique - Toute race et groupe ethnique.
• Santé - Patient ambulatoire généralement en bonne santé, ambulatoire ou assisté par l'ambulatoire (c'est-à-dire déambulateur, canne ou fauteuil roulant). La parole, la fonction motrice, la compréhension et la vision et l'ouïe corrigées doivent être suffisantes pour se conformer à toutes les procédures de test.
• Les valeurs de laboratoire clinique doivent se situer dans les limites normales ou, si elles sont anormales, doivent être jugées cliniquement insignifiantes par l'investigateur/médecin.
• Les patients présentant une carence en vitamine B12 qui prennent une dose stable de médicament pendant au moins 12 semaines avant le dépistage/la référence et qui ont des taux sériques normaux de vitamine B12 au moment du dépistage/de la référence seront éligibles. Les patients qui auraient autrement été éligibles peuvent être redépistés lorsqu'ils répondent à ce critère. Cette dose stable de vitamine B12 doit être maintenue tout au long de l'étude.
• Les patients atteints d'hypothyroïdie ou d'hyperthyroïdie qui prennent une dose stable de médicament pendant au moins 12 semaines avant le dépistage, qui ont une TSH normale et une T4 libre au moment du dépistage, et qui sont considérés comme euthyroïdiens seront éligibles. Les patients qui auraient autrement pu être éligibles peuvent être re-dépistés lorsqu'ils répondent à ce critère. Cette dose stable doit être maintenue tout au long de l'étude.
• Les patients doivent avoir un partenaire d'étude fiable qui a des contacts réguliers avec le patient (par exemple, une moyenne de 4 contacts ou plus par semaine), peut observer d'éventuels événements indésirables et peut accompagner le patient à toutes les visites.
• Les patients ayant des antécédents d'hypertension, de maladie cardiaque, de diabète ou de maladie vasculaire périphérique peuvent être inclus dans l'étude à condition que les normes suivantes soient respectées. -- L'hypertension doit être contrôlée par des médicaments (PAS en position assise < 175, PAD en position assise < 100 mm Hg) et les maladies cardiaques (par exemple, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive, bloc de branche droit ou arythmies) sont stables avec les médicaments appropriés pendant 12 semaines avant au dépistage.

La maladie vasculaire périphérique doit avoir été stable pendant 12 semaines avant le dépistage. Aucune intervention chirurgicale élective ne doit être planifiée au cours de l'étude (par exemple, réparation d'une hernie et ablation d'un oignon). Le patient diabétique doit être stable, comme en témoigne une HbA1c <= 8,0 % ou une valeur aléatoire de glucose sérique <= 170 mg/dL.

• Tous les patients atteints de CADASIL sont à risque d'AVC/AIT et peuvent être inclus dans l'étude à condition qu'aucun nouvel AVC n'ait été diagnostiqué ou identifié comme survenu dans les trois mois précédant le dépistage. Les patients qui pourraient autrement être éligibles peuvent être dépistés 12 semaines après l'AVC. Les patients atteints d'AIT sont éligibles sans délai d'attente. Les patients qui sont déjà inscrits poursuivront l'étude selon l'évaluation de l'investigateur/médecin.
• Les patients avec CADASIL peuvent souffrir de dépression. Ces patients sont éligibles à l'inscription s'ils sont stables sous médication pendant 12 semaines et ont un score MADRS < 20. Les patients avec un score MADRS >= 20 peuvent être revus après 12 semaines avec une dose stable de médicament. Cette dose stable doit être maintenue tout au long de l'étude.
• Les conditions médicales mineures doivent être stables avant l'inscription à l'étude.
• Les patients qui prennent du Gingko Biloba ou de la vitamine E et qui ont pris des doses stables de ces composés pendant 8 semaines sont autorisés à participer à l'étude. Cette dose stable doit être maintenue tout au long de l'étude.

Critère d'exclusion:

• Les troubles neurologiques affectant la cognition ou la capacité de l'évaluer qui ne sont pas associés à CADASIL, tels que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, l'hydrocéphalie à pression normale, les troubles convulsifs idiopathiques, la sclérose en plaques, les vascularites cérébrales ou les infections du système nerveux central, l'hématome sous-dural, ainsi que ainsi que la maladie du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), des antécédents de traumatisme crânien important suivi de déficits neurologiques persistants, de troubles du sommeil affectant le niveau de conscience ou d'anomalies cérébrales structurelles connues.
• Troubles psychiatriques affectant la capacité à évaluer la cognition qui ne sont généralement pas associés à CADASIL, tels que la schizophrénie.
• Abus ou dépendance active à la drogue ou à l'alcool depuis <= 5 ans selon les critères du DSM-IV.
• Toute condition active ou cliniquement significative affectant l'absorption, la distribution ou le métabolisme du médicament à l'étude (par exemple, maladie inflammatoire de l'intestin, maladie hépatique ou intolérance sévère au lactose).
• Hypertension non contrôlée (assise systolique >= 175 mmHg et/ou diastolique >= 100 mmHg) telle qu'évaluée par l'investigateur, que le patient prenne ou non des médicaments antihypertenseurs.
• Preuve d'une maladie gastro-intestinale, rénale, hépatique, respiratoire, infectieuse, endocrinienne ou cardiovasculaire active et cliniquement significative. Un patient ainsi exclu, qui devient ensuite stable pendant 4 semaines, peut devenir éligible à l'inscription si les critères d'inclusion 2) et 3) sont remplis.
• Les patients avec un bloc de branche gauche sont exclus.
• Antécédents de néoplasmes malins (n'inclut pas le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau) traités dans les 2 ans précédant l'entrée à l'étude, preuve actuelle de néoplasme malin ou maladie récurrente ou métastatique.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Patients et / ou partenaires d'étude qui ne veulent pas ou ne peuvent pas répondre aux exigences de l'étude.
• Hypersensibilité connue aux inhibiteurs de la cholinestérase ou aux médicaments contenant de la pipéridine.
• Utilisation de tout médicament antérieur ou concomitant non approuvé tel que défini dans le protocole.
• Toute condition qui rendrait le patient ou le partenaire d'étude, de l'avis de l'investigateur, inapte à l'étude.
• Participation à tout autre essai expérimental au cours des 12 semaines précédentes ou participation probable à tout autre essai expérimental de médicament au cours de cette étude. Avant l'inscription, le directeur de l'étude ou le moniteur médical doit approuver la participation à des essais expérimentaux qui n'impliquent pas un médicament à l'étude.
• Patients avec des changements dans les doses de médicaments concomitants, non décrits ailleurs, dans les 6 semaines précédant l'inscription.