Effekten, säkerheten och toleransen av Donepezil HCl (E2020) hos patienter med CADASIL som har kognitiv funktionsnedsättning

Inklusionskriterier:

• Åldersintervall - Vuxna patienter, 25 till 70 år inklusive
• Könsfördelning - Män och kvinnor. -- Kvinnor i fertil ålder (<1 år postmenopausala) måste praktisera effektiv preventivmetod och ha ett negativt serum-bHCG vid screening. Dräktiga och/eller ammande kvinnor är uteslutna. Patienter som blir gravida under studien kommer att avbrytas.
• Diagnostiska bevis för CADASIL antingen genom (1) identifiering av en NOTCH3-mutation (exklusive polymorfismer) eller (2) närvaro av typiska avlagringar på en elektronmikroskopi av en hudbiopsi.
• Kognitiv funktionsnedsättning - (1) Försökspersoner eller deras studiepartner måste ge en beskrivning av kognitiva problem och något av följande: (2a) MMSE-poäng på 10-27 (inklusive) eller (2b) Trails B-poäng, 1,5 standardavvikelser under medelvärdet efter justering för ålder och utbildning.
• Head MRT - Bevis på sjukdom som överensstämmer med CADASIL, och inga tecken på någon annan sjukdom, som kan förklara kognitiv försämring eller demens (enligt bedömningen av utredaren/läkaren på platsen). (Det senare kan fastställas med en CT-huvudskanning för kvalificeringssyften. MRT skulle fortfarande behövas.) Måste erhållas inom 6 månader efter screening/baslinjebesöket. Om ingen sådan huvud-MRT tidigare har erhållits kommer en huvud-MRT att erhållas som en del av Screening/Baseline efter att alla andra inklusions- och exkluderingskriterier (förutom kliniska laboratoriebestämningar) är uppfyllda. Patienter hos vilka en MRT är kontraindicerad kan göra en CT istället, men MRT är den föredragna metoden.
• Ras och etnicitet - Vilken ras och etnisk grupp som helst.
• Hälsa - Generellt frisk, ambulerande eller ambulerande (d.v.s. rollator, käpp eller rullstol) poliklinisk. Tal, motorisk funktion, förståelse och korrigerad syn och hörsel måste vara tillräckliga för att följa alla testprocedurer.
• Kliniska laboratorievärden måste ligga inom normala gränser, eller om de är onormala, måste de bedömas som kliniskt obetydliga av utredaren/läkaren.
• Patienter med vitamin B12-brist som är på en stabil dos av medicin i minst 12 veckor före screening/baslinje och som har normala serum B12-nivåer vid screening/baseline kommer att vara berättigade. Patienter som annars skulle ha varit berättigade kan granskas på nytt när de uppfyller detta kriterium. Denna stabila dos av vitamin B12 måste bibehållas under hela studien.
• Patienter med hypotyreos eller hypertyreos som är på en stabil dos av medicin i minst 12 veckor före screening, har ett normalt TSH och fritt T4 vid screening och anses vara eutyroid kommer att vara berättigade. Patienter som annars skulle ha varit berättigade kan screenas på nytt när de uppfyller detta kriterium. Denna stabila dos måste bibehållas under hela studien.
• Patienterna måste ha en pålitlig studiepartner som har regelbunden kontakt med patienten (t.ex. i genomsnitt 4 eller fler kontakter per vecka), kan observera för eventuella biverkningar och kan följa med patienten till alla besök.
• Patienter med en historia av högt blodtryck, hjärtsjukdom, diabetes eller perifer kärlsjukdom kan inkluderas i studien förutsatt att följande standarder uppfylls. -- Hypertoni måste vara medicinkontrollerad (sittande SBP < 175, sittande DBP < 100 mm Hg) och hjärtsjukdom (t.ex. angina pectoris, kongestiv hjärtsvikt, höger grenblock eller arytmier) är stabil på lämplig medicinering i 12 veckor innan till screening.

Perifer kärlsjukdom måste ha varit stabil i 12 veckor före screening. Inga elektiva kirurgiska ingrepp bör planeras under studiens gång (t.ex. bråckreparation och borttagning av bunion). Patient med diabetes måste vara stabil, vilket framgår av ett HbA1c på <= 8,0 % eller ett slumpmässigt serumglukosvärde på <= 170 mg/dL.

• Alla patienter med CADASIL löper risk för stroke/TIA och kan inkluderas i studien förutsatt att inga nya stroke har diagnostiserats eller identifierats som har inträffat inom tre månader före screening. Patienter som annars skulle kunna vara berättigade kan screenas 12 veckor efter stroken. Patienter med TIA är berättigade utan väntetid. Patienter som redan är inskrivna kommer att fortsätta i studien enligt bedömningen av utredaren/läkaren.
• Patienter med CADASIL kan drabbas av depression. Sådana patienter är berättigade till inskrivning om de är stabila på medicinering i 12 veckor och har en MADRS-poäng < 20. Patienter med MADRS-poäng >= 20 kan screenas på nytt efter 12 veckor på en stabil dos av läkemedel. Denna stabila dos måste bibehållas under hela studien.
• Mindre medicinska tillstånd måste vara stabila innan studieinskrivning.
• Patienter som tar Gingko Biloba eller vitamin E och har tagit stabila doser av dessa föreningar i 8 veckor är tillåtna i studien. Denna stabila dos måste bibehållas under hela studien.

Exklusions kriterier:

• Neurologiska störningar som påverkar kognitionen eller förmågan att bedöma den som inte är associerade med CADASIL, såsom Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, normaltryckshydrocefalus, idiopatiska anfallsrubbningar, multipel skleros, cerebral vaskulit eller infektioner i centrala nervsystemet, subduralt hematom, som såväl som Human Immunodeficiency Virus (HIV) sjukdom, en historia av betydande huvudtrauma följt av ihållande neurologiska underskott, sömnstörningar som påverkar medvetandenivån eller kända strukturella hjärnavvikelser.
• Psykiatriska störningar som påverkar förmågan att bedöma kognition som inte vanligtvis är förknippade med CADASIL, såsom schizofreni.
• Aktivt drog- eller alkoholmissbruk eller -beroende i <= 5 år enligt DSM-IV-kriterier.
• Alla aktiva eller kliniskt signifikanta tillstånd som påverkar absorption, distribution eller metabolism av studiemedicinen (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom, leversjukdom eller allvarlig laktosintolerans).
• Okontrollerad hypertoni (sittande systolisk >= 175 mmHg och/eller diastolisk >= 100 mmHg) bedömd av utredaren oavsett om patienten tar antihypertensiv medicin.
• Bevis på kliniskt signifikanta, aktiva gastrointestinala, njur-, lever-, respiratoriska, infektionssjukdomar, endokrina eller kardiovaskulära systemsjukdomar. En så utesluten patient, som därefter blir stabil i 4 veckor, kan bli berättigad till inskrivning om inklusionskriterierna 2) och 3) är uppfyllda.
• Patienter med vänster grenblock är exkluderade.
• Historik av maligna neoplasmer (inkluderar inte basal- eller skivepitelcancer i huden) som behandlats inom 2 år före studiestart, aktuella tecken på maligna neoplasmer eller återkommande eller metastaserande sjukdom.
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Patienter och/eller studiepartner som är ovilliga eller oförmögna att uppfylla studiens krav.
• Känd överkänslighet mot kolinesterashämmare eller piperidininnehållande läkemedel.
• Användning av ej godkända tidigare eller samtidiga läkemedel enligt definitionen i protokollet.
• Varje tillstånd som skulle göra patienten eller studiepartnern, enligt utredarens uppfattning, olämplig för studien.
• Deltagande i någon annan prövningsprövning under de föregående 12 veckorna eller sannolikt inblandning i någon annan prövningsläkemedelsprövning under studiens gång. Före registreringen måste studieledaren eller övervakaren godkänna deltagande i prövningar som inte involverar ett studieläkemedel.
• Patienter med förändringar i doser av samtidig medicinering, som inte beskrivs på annat sätt, inom 6 veckor före inskrivningen.