Эффективность, безопасность и переносимость донепезила гидрохлорида (E2020) у пациентов с CADASIL с когнитивными нарушениями

Критерии включения:

• Возрастной диапазон - взрослые пациенты от 25 до 70 лет включительно
• Распределение по полу - мужчины и женщины. -- Женщины детородного возраста (<1 года в постменопаузе) должны практиковать эффективную контрацепцию и иметь отрицательный уровень bHCG в сыворотке при скрининге. Беременные и/или кормящие женщины исключены. Пациенты, которые забеременеют во время исследования, будут прекращены.
• Диагностические доказательства CADASIL либо (1) выявлением мутации NOTCH3 (исключая полиморфизмы), либо (2) наличием типичных отложений при электронной микроскопии биопсии кожи.
• Когнитивные нарушения - (1) Субъекты или их партнеры по исследованию должны дать описание когнитивных проблем и одно из следующего: (2a) оценка MMSE 10-27 (включительно) или (2b) оценка Trails B, 1,5 стандартных отклонения ниже среднего после поправки на возраст и образование.
• МРТ головы — признаки заболевания, соответствующие CADASIL, и отсутствие признаков другого заболевания, которое могло бы объяснить когнитивные нарушения или деменцию (по оценке исследователя/врача на месте). (Последнее может быть определено с помощью компьютерной томографии головы для целей приемлемости. МРТ все равно понадобится.) Должен быть получен в течение 6 месяцев после визита для скрининга/исходного состояния. Если такая МРТ головы ранее не проводилась, МРТ головы будет проведена как часть скрининга/исходного уровня после того, как будут удовлетворены все другие критерии включения и исключения (кроме клинических лабораторных определений). Пациенты, которым противопоказана МРТ, могут вместо нее пройти КТ, однако МРТ является предпочтительным методом.
• Раса и этническая принадлежность - Любая раса и этническая группа.
• Здоровье - В целом здоров, амбулаторно амбулаторно передвигается или передвигается с помощью ходунков, трости или инвалидной коляски. Речь, двигательная функция, понимание, скорректированное зрение и слух должны быть достаточными для соответствия всем процедурам тестирования.
• Клинико-лабораторные показатели должны быть в пределах нормы, или, если они отклоняются от нормы, они должны оцениваться исследователем/врачом как клинически незначимые.
• Пациенты с дефицитом витамина B12, которые принимают стабильную дозу лекарств в течение как минимум 12 недель до скрининга/исходного уровня и имеют нормальный уровень B12 в сыворотке на скрининге/исходном уровне, будут иметь право на участие. Пациенты, которые в противном случае могли бы соответствовать критериям, могут пройти повторный скрининг, если они соответствуют этому критерию. Эта стабильная доза витамина B12 должна поддерживаться на протяжении всего исследования.
• Пациенты с гипотиреозом или гипертиреозом, которые принимают стабильную дозу лекарств в течение как минимум 12 недель до скрининга, имеют нормальный ТТГ и свободный Т4 на скрининге и считаются эутиреоидными, будут иметь право на участие. Пациенты, которые в противном случае могли бы соответствовать критериям, могут пройти повторный скрининг, если они соответствуют этому критерию. Эта стабильная доза должна поддерживаться на протяжении всего исследования.
• Пациенты должны иметь надежного партнера по исследованию, который имеет регулярный контакт с пациентом (например, в среднем 4 или более контактов в неделю), может наблюдать за возможными нежелательными явлениями и может сопровождать пациента во время всех посещений.
• Пациенты с артериальной гипертензией, сердечными заболеваниями, диабетом или заболеваниями периферических сосудов в анамнезе могут быть включены в исследование при условии соблюдения следующих стандартов. -- Гипертония должна контролироваться лекарствами (САД сидя < 175, ДАД сидя < 100 мм рт. ст.), а сердечные заболевания (например, стенокардия, застойная сердечная недостаточность, блокада правой ножки пучка Гиса или аритмии) стабильны на соответствующих лекарствах в течение 12 недель до к скринингу.

Заболевание периферических сосудов должно быть стабильным в течение 12 недель до скрининга. В ходе исследования не следует планировать никаких плановых хирургических процедур (например, пластику грыжи и удаление бурсита большого пальца стопы). Состояние пациента с диабетом должно быть стабильным, о чем свидетельствует уровень HbA1c <= 8,0% или случайное значение уровня глюкозы в сыворотке крови <= 170 мг/дл.

• Все пациенты с CADASIL подвержены риску инсульта/ТИА и могут быть включены в исследование при условии, что в течение трех месяцев до скрининга не было диагностировано новых инсультов. Пациенты, которые в противном случае могли бы соответствовать критериям, могут пройти скрининг через 12 недель после инсульта. Пациенты с ТИА имеют право на получение помощи без периода ожидания. Пациенты, которые уже включены, продолжат участие в исследовании по оценке исследователя/врача.
• Пациенты с CADASIL могут страдать депрессией. Такие пациенты имеют право на участие в исследовании, если их состояние стабильно на фоне приема лекарств в течение 12 недель и их оценка по шкале MADRS <20. Пациенты с оценкой по шкале MADRS >= 20 могут пройти повторный скрининг через 12 недель при стабильной дозе препарата. Эта стабильная доза должна поддерживаться на протяжении всего исследования.
• Незначительные заболевания должны быть стабильными до зачисления в исследование.
• К участию в исследовании допускаются пациенты, принимающие гинкго билоба или витамин Е и принимающие стабильные дозы этих соединений в течение 8 недель. Эта стабильная доза должна поддерживаться на протяжении всего исследования.

Критерий исключения:

• Неврологические расстройства, влияющие на когнитивные функции или способность их оценивать, не связанные с CADASIL, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, нормотензивная гидроцефалия, идиопатические судорожные расстройства, рассеянный склероз, церебральный васкулит или инфекции центральной нервной системы, субдуральная гематома, а также а также заболевание, вызванное вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), история серьезной травмы головы с последующим стойким неврологическим дефицитом, нарушениями сна, влияющими на уровень сознания, или известными структурными аномалиями мозга.
• Психические расстройства, влияющие на способность оценивать когнитивные функции, которые обычно не связаны с CADASIL, например шизофрения.
• Активное злоупотребление наркотиками или алкоголем или зависимость в течение <= 5 лет по критериям DSM-IV.
• Любые активные или клинически значимые состояния, влияющие на всасывание, распределение или метаболизм исследуемого препарата (например, воспалительное заболевание кишечника, заболевание печени или тяжелая непереносимость лактозы).
• Неконтролируемая гипертензия (систолическое >= 175 мм рт.ст. и/или диастолическое >= 100 мм рт.ст.) по оценке исследователя независимо от того, принимает ли пациент антигипертензивные препараты.
• Доказательства клинически значимого, активного желудочно-кишечного, почечного, печеночного, респираторного, инфекционного, эндокринного или сердечно-сосудистого заболевания. Исключенный таким образом пациент, состояние которого впоследствии стабилизируется в течение 4 недель, может иметь право на включение в исследование, если выполняются критерии включения 2) и 3).
• Исключаются пациенты с блокадой левой ножки пучка Гиса.
• Злокачественные новообразования в анамнезе (не включает базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи), пролеченные в течение 2 лет до включения в исследование, текущие признаки злокачественного новообразования или рецидивирующего или метастатического заболевания.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Пациенты и/или партнеры по исследованию, которые не желают или не могут выполнять требования исследования.
• Известная гиперчувствительность к ингибиторам холинэстеразы или пиперидинсодержащим препаратам.
• Использование любых неутвержденных ранее или сопутствующих лекарств, как определено в протоколе.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, сделало бы пациента или партнера по исследованию непригодными для исследования.
• Участие в любом другом исследовательском испытании в течение предшествующих 12 недель или вероятное участие в любом другом испытании исследуемого препарата в ходе этого исследования. Перед включением в исследование руководитель исследования или медицинский наблюдатель должны одобрить участие в исследованиях, в которых не используется исследуемый препарат.
• Пациенты с изменениями доз сопутствующего лечения, не описанными иначе, в течение 6 недель до включения в исследование.