La eficacia, seguridad y tolerabilidad de donepezilo HCl (E2020) en pacientes con CADASIL que tienen deterioro cognitivo

Criterios de inclusión:

• Rango de edad: pacientes adultos, de 25 a 70 años inclusive
• Distribución por género - Hombres y mujeres. -- Las mujeres en edad fértil (<1 año posmenopáusicas) deben practicar métodos anticonceptivos efectivos y tener bHCG sérica negativa en la selección. Se excluyen hembras gestantes y/o lactantes. Las pacientes que queden embarazadas durante el estudio serán descontinuadas.
• Evidencia diagnóstica de CADASIL ya sea por (1) identificación de una mutación NOTCH3 (excluyendo polimorfismos) o (2) presencia de depósitos típicos en una microscopía electrónica de una biopsia de piel.
• Deterioro cognitivo: (1) Los sujetos o sus compañeros de estudio deben proporcionar una descripción de los problemas cognitivos y uno de los siguientes: (2a) puntuación MMSE de 10 a 27 (inclusive) o (2b) puntuación Trails B, 1,5 desviaciones estándar por debajo de la media después del ajuste por edad y educación.
• Resonancia magnética de la cabeza: evidencia de enfermedad compatible con CADASIL, y sin evidencia de otra enfermedad, que podría explicar el deterioro cognitivo o la demencia (según lo juzgado por el investigador/médico en el sitio). (Esto último puede determinarse con una tomografía computarizada de la cabeza para fines de elegibilidad. La resonancia magnética todavía sería necesaria.) Debe obtenerse dentro de los 6 meses posteriores a la visita de selección/línea de base. Si no se había obtenido previamente una resonancia magnética de la cabeza, se obtendrá una resonancia magnética de la cabeza como parte de la selección/línea de base después de que se cumplan todos los demás criterios de inclusión y exclusión (excepto las determinaciones de laboratorio clínico). Los pacientes en los que está contraindicada una resonancia magnética pueden someterse a una tomografía computarizada, sin embargo, la resonancia magnética es la modalidad preferida.
• Raza y etnia - Cualquier raza y grupo étnico.
• Salud: Paciente ambulatorio generalmente sano, ambulatorio o con asistencia ambulatoria (es decir, andador, bastón o silla de ruedas). El habla, la función motora, la comprensión y la visión y audición corregidas deben ser suficientes para cumplir con todos los procedimientos de prueba.
• Los valores de laboratorio clínico deben estar dentro de los límites normales o, si son anormales, el investigador/médico debe considerarlos clínicamente insignificantes.
• Serán elegibles los pacientes con deficiencia de vitamina B12 que estén tomando una dosis estable de medicación durante al menos 12 semanas antes de la selección/línea base y que tengan niveles séricos normales de B12 en la selección/línea base. Los pacientes que de otro modo podrían haber sido elegibles pueden volver a ser evaluados cuando cumplan con este criterio. Esta dosis estable de vitamina B12 debe mantenerse durante todo el estudio.
• Los pacientes con hipotiroidismo o hipertiroidismo que toman una dosis estable de medicación durante al menos 12 semanas antes de la selección, tienen TSH normal y T4 libre en la selección y se consideran eutiroideos serán elegibles. Los pacientes que de otro modo podrían haber sido elegibles pueden volver a ser evaluados cuando cumplan con este criterio. Esta dosis estable debe mantenerse durante todo el estudio.
• Los pacientes deben tener un compañero de estudio confiable que tenga contacto regular con el paciente (p. ej., un promedio de 4 o más contactos por semana), pueda observar posibles eventos adversos y pueda acompañar al paciente a todas las visitas.
• Los pacientes con antecedentes de hipertensión, enfermedad cardíaca, diabetes o enfermedad vascular periférica pueden participar en el estudio siempre que se cumplan los siguientes estándares. -- La hipertensión debe controlarse con medicación (PAS sentada < 175, PAD sentada < 100 mm Hg) y la enfermedad cardíaca (p. ej., angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva, bloqueo de rama derecha del haz de His o arritmias) es estable con la medicación adecuada durante las 12 semanas previas a la proyección.

La enfermedad vascular periférica debe haber estado estable durante 12 semanas antes de la selección. No se deben planificar procedimientos quirúrgicos electivos durante el curso del estudio (p. ej., reparación de hernias y extirpación de juanetes). El paciente con diabetes debe estar estable, según lo demuestre una HbA1c de <= 8,0 % o un valor aleatorio de glucosa en suero de <= 170 mg/dl.

• Todos los pacientes con CADASIL tienen riesgo de accidente cerebrovascular/AIT y pueden inscribirse en el estudio siempre que no se hayan diagnosticado o identificado nuevos accidentes cerebrovasculares en los tres meses anteriores a la selección. Los pacientes que de otro modo podrían ser elegibles pueden ser evaluados 12 semanas después del accidente cerebrovascular. Los pacientes con TIA son elegibles sin un período de espera. Los pacientes que ya están inscritos continuarán en el estudio según lo evalúe el investigador/médico.
• Los pacientes con CADASIL pueden sufrir depresión. Dichos pacientes son elegibles para la inscripción si se mantienen estables con la medicación durante 12 semanas y tienen una puntuación MADRS < 20. Los pacientes con una puntuación MADRS >= 20 pueden volver a examinarse después de 12 semanas con una dosis estable de medicación. Esta dosis estable debe mantenerse durante todo el estudio.
• Las condiciones médicas menores deben ser estables antes de la inscripción en el estudio.
• Los pacientes que toman Gingko Biloba o vitamina E y han estado tomando dosis estables de estos compuestos durante 8 semanas pueden participar en el estudio. Esta dosis estable debe mantenerse durante todo el estudio.

Criterio de exclusión:

• Trastornos neurológicos que afecten a la cognición o a la capacidad de evaluarla que no estén asociados a CADASIL, como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, hidrocefalia normotensiva, trastornos convulsivos idiopáticos, esclerosis múltiple, vasculitis cerebral o infecciones del sistema nervioso central, hematoma subdural, así como así como la enfermedad del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), un historial de traumatismo craneoencefálico significativo seguido de déficits neurológicos persistentes, trastornos del sueño que afectan el nivel de conciencia o anomalías cerebrales estructurales conocidas.
• Trastornos psiquiátricos que afectan la capacidad de evaluar la cognición que no están típicamente asociados con CADASIL, como la esquizofrenia.
• Abuso o dependencia activa de drogas o alcohol en <= 5 años según los criterios del DSM-IV.
• Cualquier condición activa o clínicamente significativa que afecte la absorción, distribución o metabolismo del medicamento del estudio (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad hepática o intolerancia severa a la lactosa).
• Hipertensión no controlada (sistólica sentado >= 175 mmHg y/o diastólica >= 100 mmHg) evaluada por el investigador independientemente de si el paciente está tomando medicación antihipertensiva.
• Evidencia de enfermedad gastrointestinal, renal, hepática, respiratoria, infecciosa, endocrina o cardiovascular clínicamente significativa y activa. Un paciente así excluido, que posteriormente se estabilice durante 4 semanas, puede ser elegible para la inscripción si se cumplen los Criterios de inclusión 2) y 3).
• Se excluyen los pacientes con bloqueo de rama izquierda del haz de His.
• Antecedentes de neoplasias malignas (no incluye carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel) tratadas dentro de los 2 años anteriores al ingreso al estudio, evidencia actual de neoplasia maligna o enfermedad recurrente o metastásica.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Pacientes y/o compañeros de estudio que no quieran o no puedan cumplir con los requisitos del estudio.
• Hipersensibilidad conocida a los inhibidores de la colinesterasa o a fármacos que contengan piperidina.
• Uso de cualquier medicamento previo o concomitante no aprobado según se define en el protocolo.
• Cualquier condición que haga que el paciente o el compañero de estudio, en opinión del Investigador, no sean aptos para el estudio.
• Participación en cualquier otro ensayo de investigación en las 12 semanas anteriores o probable participación en cualquier otro ensayo de fármaco del estudio de investigación durante el curso de este estudio. Antes de la inscripción, el director del estudio o el monitor médico debe aprobar la participación en ensayos de investigación que no involucren un fármaco del estudio.
• Pacientes con cambios en las dosis de medicación concomitante, no descritos de otro modo, dentro de las 6 semanas previas a la inscripción.