Účinnost, bezpečnost a snášenlivost donepezilu HCl (E2020) u pacientů s CADASILEM, kteří mají kognitivní poruchu

Kritéria pro zařazení:

• Věkové rozmezí - Dospělí pacienti ve věku 25 až 70 let včetně
• Genderové rozdělení – muži a ženy. -- Ženy ve fertilním věku (< 1 rok po menopauze) musí používat účinnou antikoncepci a mít negativní sérové ​​bHCG při screeningu. Vyloučeny jsou březí a/nebo kojící samice. Pacientkám, které během studie otěhotní, bude léčba přerušena.
• Diagnostický průkaz CADASILu buď (1) identifikací mutace NOTCH3 (s výjimkou polymorfismů) nebo (2) přítomností typických depozit na elektronové mikroskopii kožní biopsie.
• Kognitivní porucha – (1) Subjekty nebo jejich studijní partneři musí uvést popis kognitivních problémů a jeden z následujících: (2a) MMSE skóre 10-27 (včetně) nebo (2b) Trails B skóre, 1,5 standardní odchylky pod průměrem po úpravě podle věku a vzdělání.
• MRI hlavy – Důkaz onemocnění v souladu s CADASILem a žádný důkaz jiného onemocnění, které by mohlo být příčinou kognitivní poruchy nebo demence (podle posouzení zkoušejícího/lékaře na místě). (Ten druhý může být určen skenem hlavy CT pro účely způsobilosti. MRI by bylo stále potřeba.) Musí být získáno do 6 měsíců od screeningu/základní návštěvy. Pokud taková MRI hlavy nebyla dříve získána, bude MRI hlavy získána jako součást screeningu/základní hodnoty poté, co budou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení a vyloučení (kromě klinických laboratorních stanovení). Pacienti, u kterých je MRI kontraindikována, mohou mít místo toho CT, nicméně MRI je preferovanou modalitou.
• Rasa a etnikum – Jakákoli rasa a etnická skupina.
• Zdraví – Obecně zdravý, ambulantně nebo ambulantně (tj. chodící, hůlka nebo invalidní vozík). Řeč, motorické funkce, porozumění a korigovaný zrak a sluch musí být dostatečné pro vyhovění všem testovacím postupům.
• Klinické laboratorní hodnoty musí být v normálních mezích, nebo pokud jsou abnormální, musí být zkoušejícím/lékařem posouzeny jako klinicky nevýznamné.
• Způsobilí budou pacienti s nedostatkem vitaminu B12, kteří užívají stabilní dávku léků po dobu alespoň 12 týdnů před screeningem/výchozím stavem a kteří mají normální hladiny B12 v séru při screeningu/výchozím stavu. Pacienti, kteří by jinak byli způsobilí, mohou být znovu vyšetřeni, když toto kritérium splňují. Tato stabilní dávka vitamínu B12 musí být udržována po celou dobu studie.
• Pacienti s hypotyreózou nebo hypertyreózou, kteří jsou na stabilní dávce léků po dobu alespoň 12 týdnů před screeningem, mají normální TSH a volný T4 při screeningu a jsou považováni za eutyreoidní, budou způsobilí. Pacienti, kteří by jinak byli způsobilí, mohou být znovu vyšetřeni, když toto kritérium splňují. Tato stabilní dávka musí být udržována po celou dobu studie.
• Pacienti musí mít spolehlivého studijního partnera, který je s pacientem v pravidelném kontaktu (např. v průměru 4 nebo více kontaktů týdně), může pozorovat možné nežádoucí příhody a může pacienta doprovázet na všechny návštěvy.
• Pacienti s anamnézou hypertenze, srdečního onemocnění, diabetu nebo onemocnění periferních cév mohou být zařazeni do studie za předpokladu, že budou splněny následující standardy. -- Hypertenze musí být kontrolována medikamentózně (TK v sedě < 175, DBP v sedě < 100 mm Hg) a srdeční onemocnění (např. do Screeningu.

Onemocnění periferních cév musí být stabilní po dobu 12 týdnů před screeningem. V průběhu studie by neměly být plánovány žádné elektivní chirurgické zákroky (např. oprava kýly a odstranění kýly). Pacient s diabetem musí být stabilní, jak dokazuje HbA1c <= 8,0 % nebo náhodná hodnota glukózy v séru <= 170 mg/dl.

• Všichni pacienti s CADASILem jsou vystaveni riziku cévní mozkové příhody/TIA a mohou být zařazeni do studie za předpokladu, že nebyly diagnostikovány nebo identifikovány žádné nové cévní mozkové příhody během tří měsíců před screeningem. Pacienti, kteří by jinak mohli být způsobilí, mohou být vyšetřeni 12 týdnů po cévní mozkové příhodě. Pacienti s TIA jsou způsobilí bez čekací doby. Pacienti, kteří jsou již zařazeni, budou pokračovat ve studii podle hodnocení zkoušejícího/lékaře.
• Pacienti s CADASILem mohou trpět depresí. Takoví pacienti jsou způsobilí pro zařazení, pokud jsou stabilní na medikaci po dobu 12 týdnů a mají skóre MADRS < 20. Pacienti se skóre MADRS >= 20 mohou být znovu vyšetřeni po 12 týdnech na stabilní dávce léku. Tato stabilní dávka musí být udržována po celou dobu studie.
• Menší zdravotní stav musí být před zápisem do studia stabilní.
• Pacienti, kteří užívají Gingko Biloba nebo Vitamin E a užívali stabilní dávky těchto sloučenin po dobu 8 týdnů, jsou povoleni ve studii. Tato stabilní dávka musí být udržována po celou dobu studie.

Kritéria vyloučení:

• Neurologické poruchy ovlivňující kognici nebo schopnost ji posoudit, které nejsou spojeny s CADASILem, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, hydrocefalus normálního tlaku, idiopatické záchvatové poruchy, roztroušená skleróza, cerebrální vaskulitida nebo infekce centrálního nervového systému, subdurální hematom, např. stejně jako onemocnění virem lidské imunodeficience (HIV), anamnéza významného traumatu hlavy následovaného přetrvávajícími neurologickými deficity, poruchami spánku ovlivňujícími úroveň vědomí nebo známými strukturálními abnormalitami mozku.
• Psychiatrické poruchy ovlivňující schopnost hodnotit kognici, které nejsou typicky spojeny s CADASILem, jako je schizofrenie.
• Aktivní zneužívání drog nebo alkoholu nebo závislost v <= 5 letech podle kritérií DSM-IV.
• Jakékoli aktivní nebo klinicky významné stavy ovlivňující absorpci, distribuci nebo metabolismus studovaného léku (např. zánětlivé onemocnění střev, onemocnění jater nebo těžká intolerance laktózy).
• Nekontrolovaná hypertenze (systolická >= 175 mmHg vsedě a/nebo diastolická >= 100 mmHg) hodnocená zkoušejícím bez ohledu na to, zda pacient užívá antihypertenzní léky.
• Důkaz klinicky významného, ​​aktivního onemocnění gastrointestinálního, ledvinového, jaterního, respiračního, infekčního, endokrinního nebo kardiovaskulárního systému. Takto vyloučený pacient, který se následně stabilizuje po dobu 4 týdnů, se může stát způsobilým pro zařazení, pokud jsou splněna kritéria pro zařazení 2) a 3).
• Pacienti s blokádou levého raménka jsou vyloučeni.
• Anamnéza maligních novotvarů (nezahrnuje bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže) léčených během 2 let před vstupem do studie, aktuální důkazy o maligních novotvarech nebo rekurentní či metastatické onemocnění.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Pacienti a/nebo partneři studie, kteří nejsou ochotni nebo schopni splnit požadavky studie.
• Známá přecitlivělost na inhibitory cholinesterázy nebo léčivo obsahující piperidin.
• Použití jakýchkoli neschválených předchozích nebo souběžných léků, jak je definováno v protokolu.
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího činil pacienta nebo studijního partnera nevhodným pro studii.
• Účast v jakékoli jiné výzkumné studii v předchozích 12 týdnech nebo pravděpodobná účast v jakékoli jiné výzkumné studii léku v průběhu této studie. Před zapsáním musí vedoucí studie nebo lékař schválit zapojení do výzkumných studií, které nezahrnují studovaný lék.
• Pacienti se změnami v dávkách souběžné medikace, jinak nepopsanými, během 6 týdnů před zařazením do studie.