Donepezil HCl (E2020) 在有认知障碍的 CADASIL 患者中的疗效、安全性和耐受性

纳入标准：

• 年龄范围 - 成年患者，25 至 70 岁（含）
• 性别分布——男性和女性。 -- 有生育能力的女性（绝经后 <1 年）必须采取有效的避孕措施并且在筛选时血清 bHCG 为阴性。 怀孕和/或哺乳期的女性被排除在外。 在研究期间怀孕的患者将被终止。
• CADASIL 的诊断证据通过 (1) 鉴定 NOTCH3 突变（不包括多态性）或 (2) 在皮肤活检的电子显微镜下存在典型沉积物。
• 认知障碍 - (1) 受试者或其研究伙伴必须描述认知问题和以下情况之一：(2a) MMSE 得分为 10-27（含）或 (2b) Trails B 得分，低于平均值 1.5 个标准差调整年龄和教育后。
• 头部 MRI - 疾病证据与 CADASIL 一致，并且没有其他疾病的证据，这可能是认知障碍或痴呆的原因（由现场的研究者/医生判断）。 （出于资格目的，后者可以通过 CT 头部扫描来确定。 仍然需要 MRI。） 必须在筛选/基线访问后 6 个月内获得。 如果之前未获得此类头部 MRI，则在满足所有其他纳入和排除标准（临床实验室确定除外）后，将获得头部 MRI 作为筛选/基线的一部分。 禁忌 MRI 的患者可以进行 CT，但 MRI 是首选方式。
• 种族和民族——任何种族和民族。
• 健康 - 一般健康、可以走动或需要走动辅助（即助行器、手杖或轮椅）的门诊病人。 言语、运动功能、理解力以及矫正视力和听力必须足以符合所有测试程序。
• 临床实验室值必须在正常范围内，或者如果异常，则必须由研究者/医生判断为无临床意义。
• 在筛选/基线前至少 12 周服用稳定剂量药物并且在筛选/基线时血清 B12 水平正常的维生素 B12 缺乏症患者将符合条件。 原本可能符合条件的患者在符合此标准时可以重新筛选。 在整个研究过程中必须保持这种稳定剂量的维生素 B12。
• 患有甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症的患者在筛选前服用稳定剂量的药物至少 12 周，在筛选时具有正常的 TSH 和游离 T4，并且被认为是甲状腺功能正常的患者将符合条件。 本来可能符合条件的患者在符合此标准时可以重新筛选。 在整个研究过程中必须保持这种稳定的剂量。
• 患者必须有一个可靠的研究伙伴，他与患者定期接触（例如，平均每周接触 4 次或更多），可以观察可能的不良事件，并可以陪同患者进行所有就诊。
• 有高血压、心脏病、糖尿病或外周血管疾病病史的患者可以参加本研究，前提是满足以下标准。 -- 高血压必须用药物控制（坐姿 SBP < 175，坐姿 DBP < 100 mm Hg）并且心脏病（例如，心绞痛、充血性心力衰竭、右束支传导阻滞或心律失常）在服用适当药物前 12 周保持稳定筛选。

外周血管疾病必须在筛选前稳定 12 周。 在研究过程中不应计划任何选择性外科手术（例如，疝修补术和拇囊炎切除术）。 糖尿病患者必须稳定，如 HbA1c <= 8.0% 或随机血糖值 <= 170 mg/dL 所证明的那样。

• 所有患有 CADASIL 的患者都有发生中风/TIA 的风险，并且如果在筛选前的三个月内没有诊断出或确定没有发生新的中风，则可以参加该研究。 可能符合条件的患者可在中风后 12 周接受筛查。 TIA 患者无需等待期即可获得资格。 根据研究者/医师的评估，已经入组的患者将继续参与研究。
• 患有 CADASIL 的患者可能患有抑郁症。 如果此类患者用药稳定 12 周且 MADRS 评分 < 20，则他们有资格入组。 MADRS 评分 >= 20 的患者可在服用稳定剂量药物 12 周后重新筛查。 在整个研究过程中必须保持这种稳定的剂量。
• 参加研究前，未成年人的健康状况必须稳定。
• 正在服用银杏叶或维生素 E 并且已经服用稳定剂量的这些化合物 8 周的患者可以参加该研究。 在整个研究过程中必须保持这种稳定的剂量。

排除标准：

• 与 CADASIL 无关的影响认知或评估认知能力的神经系统疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、正常压力脑积水、特发性癫痫、多发性硬化症、脑血管炎或中枢神经系统感染、硬膜下血肿，如以及人类免疫缺陷病毒 (HIV) 疾病、严重的头部外伤史以及持续的神经缺陷、影响意识水平的睡眠障碍或已知的大脑结构异常。
• 影响评估认知能力的精神障碍通常与 CADASIL 无关，例如精神分裂症。
• 根据 DSM-IV 标准，活性药物或酒精滥用或依赖 <= 5 年。
• 影响研究药物的吸收、分布或代谢的任何活跃或有临床意义的病症（例如，炎症性肠病、肝病或严重的乳糖不耐症）。
• 不受控制的高血压（坐位收缩压 >= 175 mmHg 和/或舒张压 >= 100 mmHg）由研究者评估，无论患者是否正在服用抗高血压药物。
• 有临床意义的活动性胃肠道、肾脏、肝脏、呼吸道、传染性、内分泌或心血管系统疾病的证据。 如果符合纳入标准 2) 和 3)，如此排除的患者随后稳定 4 周，可能有资格入组。
• 排除左束支传导阻滞患者。
• 研究开始前 2 年内接受过治疗的恶性肿瘤病史（不包括皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌）、恶性肿瘤的当前证据或复发或转移性疾病。
• 怀孕或哺乳的妇女。
• 不愿意或不能满足研究要求的患者和/或研究伙伴。
• 已知对胆碱酯酶抑制剂或含哌啶的药物过敏。
• 使用方案中定义的任何未经批准的先前或伴随药物。
• 研究者认为会使患者或研究伙伴不适合研究的任何情况。
• 在前 12 周内参与任何其他研究性试验或可能在本研究过程中参与任何其他研究性药物试验。 在入组之前，研究主管或医疗监督员必须批准参与不涉及研究药物的研究性试验。
• 入组前 6 周内合并用药剂量发生变化（未另行说明）的患者。