Molekylærgenetisk undersøgelse af avaskulær nekrose af lårbenshovedet

Avaskulær nekrose af lårbenshovedet (ANFH) er en invaliderende sygdom, der normalt fører til ødelæggelse af hofteleddet i det tredje til femte årti af livet (gennemsnitsalder, 36 år). Sygdomsprævalensen er ukendt, men det er blevet anslået, at der diagnosticeres 10.000-20.000 nye tilfælde om året i USA. Næsten halvdelen af ​​patienterne skal til sidst have hofteudskiftning før 40 års alderen. Ætiologien af ​​ANFH er ukendt, men tidligere undersøgelser indikerede, at arvelig trombofili (øget tendens til at danne tromber) og hypofibrinolyse (nedsat evne til at lysere tromber), alkoholindtagelse og steroidbrug er risikofaktorer for ANFH.

Selvom størstedelen af ​​idiopatiske ANFH-tilfælde er sporadiske, har vi for nylig identificeret tre ANFH-familier, der viser autosomal dominant arv. Ved en genomomfattende scanning blev der opnået en signifikant to-punkts LOD-score på 3,45 ved = 0 mellem én ANFH-afstamning og markør D12S85 på kromosom 12. Kortlægning i høj opløsning blev udført i en anden ANFH-familie og replikerede koblingen til D12S368. Når en aldersafhængig penetransmodel blev anvendt, opnåede den kombinerede flerpunkts LOD-score 6,43 mellem D12S1663 og D12S85. Desuden har vi ved at bruge haplotypeanalyse og gen-baseret mutationsdetektion identificeret kollagen type II, alfa 1 (COL2A1) genet, som ANFH sygdomsgenet. Gensekventering af type II collagen (COL2A1) genet viste en glycin med serinmutation i G-X-Y gentagelsen af ​​type II collagen, hos alle berørte individer i tre stamtavler. I stamtavlen I resulterede en 3665G >A-mutation i exon 50 af COL2A1-genet (Genbank accessionsnummer NM_001844) og substitutionen i en Gly1170Ser kodonændring (Genbank accessionsnummer NP_001835). En anden stamtavle viste sig at rumme den samme mutation, men mutantallelen eksisterede i en anden haplotypebaggrund. I en tredje stamtavle forekom en 2306G>A-mutation i genets exon 33 (Genbank accessionsnummer NM_001844), hvilket forårsagede ændring af glycin til serin ved codon 717 (Genbank accessionsnummer NP_001835).

På dette grundlag foreslår vi at studere den eller de patofysiologiske mekanismer af arvelig og sporadisk ANFH. Hovedfokus for dette projekt omfatter: (1) Etablering af cellelinje- og dyremodeller for at undersøge det molekylære grundlag for ANFH-patogenese. (2) Udførelse af genetisk analyse af sporadiske ANFH-tilfælde, herunder dem, der er idiopatiske, alkoholforbrugere eller steroid-inducerede. (3) Ved at bruge COL2A1-genet som et mål, vil vi designe nye terapier og forudsigelsesprocedurer for at forbedre håndteringen af ​​ANFH-patienterne.