Estudio de Genética Molecular de la Necrosis Avascular de la Cabeza Femoral

La necrosis avascular de la cabeza femoral (ANFH) es una enfermedad debilitante que generalmente conduce a la destrucción de la articulación de la cadera entre la tercera y la quinta década de la vida (edad promedio, 36 años). Se desconoce la prevalencia de la enfermedad, pero se ha estimado que en los Estados Unidos se diagnostican entre 10 000 y 20 000 casos nuevos por año. Casi la mitad de los pacientes eventualmente requieren reemplazo de cadera antes de los 40 años de edad. Se desconoce la etiología de la ANFH, pero estudios previos indicaron que la trombofilia hereditaria (mayor tendencia a formar trombos) y la hipofibrinolisis (disminución de la capacidad para lisar los trombos), la ingesta de alcohol y el uso de esteroides son factores de riesgo para la ANFH.

Aunque la mayoría de los casos de ANFH idiopáticos son esporádicos, recientemente identificamos tres familias de ANFH que muestran una herencia autosómica dominante. Mediante exploración de todo el genoma, se obtuvo una puntuación LOD significativa de dos puntos de 3,45 en = 0 entre un pedigrí ANFH y el marcador D12S85 en el cromosoma 12. Se realizó un mapeo de alta resolución en una segunda familia ANFH y se replicó el enlace a D12S368. Cuando se aplicó un modelo de penetrancia dependiente de la edad, la puntuación LOD multipunto combinada alcanzó 6,43 entre D12S1663 y D12S85. Además, mediante el uso de análisis de haplotipos y detección de mutaciones basadas en genes, hemos identificado el gen del colágeno tipo II, alfa 1 (COL2A1), como el gen de la enfermedad ANFH. La resecuenciación del gen del colágeno tipo II (COL2A1) demostró una mutación de glicina con serina en la repetición G-X-Y del colágeno tipo II, en todos los individuos afectados en tres pedigríes. En el Pedigree I, una mutación 3665G >A en el exón 50 del gen COL2A1 (número de acceso de Genbank NM_001844) y la sustitución dieron como resultado un cambio en el codón Gly1170Ser (número de acceso de Genbank NP_001835). Se demostró que un segundo pedigrí albergaba la misma mutación, pero el alelo mutante existía en un fondo de haplotipo diferente. En un tercer árbol genealógico, se produjo una mutación 2306G>A en el exón 33 del gen (número de acceso de Genbank NM_001844), lo que provocó un cambio de glicina a serina en el codón 717 (número de acceso de Genbank NP_001835).

Sobre esta base, proponemos estudiar los mecanismos fisiopatológicos de la ANFH hereditaria y esporádica. El enfoque principal de este proyecto incluye: (1) Establecer líneas celulares y modelos animales para investigar la base molecular de la patogénesis del ANFH. (2) Realización de análisis genéticos en casos esporádicos de ANFH, incluidos aquellos que son idiopáticos, consumidores de alcohol o inducidos por esteroides. (3) Usando el gen COL2A1 como diana, diseñaremos nuevos procedimientos terapéuticos y de predicción para mejorar el manejo de los pacientes con ANFH.