Molekylärgenetisk studie av avaskulär nekros av lårbenshuvudet

Avaskulär nekros av lårbenshuvudet (ANFH) är en försvagande sjukdom som vanligtvis leder till förstörelse av höftleden under det tredje till femte decenniet av livet (medelålder, 36 år). Sjukdomsprevalensen är okänd, men man har uppskattat att 10 000-20 000 nya fall per år diagnostiseras i USA. Nästan hälften av patienterna behöver så småningom höftproteser före 40 års ålder. Etiologin för ANFH är okänd men tidigare studier indikerade att ärftlig trombofili (ökad tendens att bilda tromber) och hypofibrinolys (minskad förmåga att lysera tromber), alkoholintag och steroidanvändning är riskfaktorer för ANFH.

Även om majoriteten av idiopatiska ANFH-fall är sporadiska, identifierade vi nyligen tre ANFH-familjer som visar autosomalt dominant arv. Genom genomomfattande skanning erhölls en signifikant tvåpunkts LOD-poäng på 3,45 vid =0 mellan en ANFH-stamtavla och markör D12S85 på kromosom 12. Högupplöst kartläggning utfördes i en andra ANFH-familj och replikerade kopplingen till D12S368. När en åldersberoende penetransmodell användes, uppnådde den kombinerade flerpunkts LOD-poängen 6,43 mellan D12S1663 och D12S85. Dessutom, genom att använda haplotypanalys och genbaserad mutationsdetektion, har vi identifierat kollagen typ II, alfa 1 (COL2A1) genen, som ANFH sjukdomsgenen. Återsekvensering av typ II kollagen (COL2A1) genen visade en glycin med serinmutation i G-X-Y upprepningen av typ II kollagen, hos alla drabbade individer i tre stamtavlor. I stamtavlan I, en 3665G >A-mutation i exon 50 av COL2A1-genen (Genbank accessionsnummer NM_001844) och substitutionen resulterade i en Gly1170Ser kodonförändring (Genbank accessionsnummer NP_001835). En andra stamtavla visades ha samma mutation men den muterade allelen existerade i en annan haplotypbakgrund. I en tredje stamtavla inträffade en 2306G>A-mutation i exon 33 av genen (Genbank accessionsnummer NM_001844), vilket orsakade en förändring av glycin till serin vid kodon 717 (Genbank accessionsnummer NP_001835).

På grundval av detta föreslår vi att studera de patofysiologiska mekanismerna för ärftlig och sporadisk ANFH. Huvudfokus för detta projekt inkluderar: (1) Etablering av cellinje- och djurmodeller för att undersöka den molekylära grunden för ANFH-patogenes. (2) Genomföra genetisk analys av sporadiska ANFH-fall, inklusive de som är idiopatiska, alkoholkonsumenter eller steroidinducerade. (3) Med hjälp av COL2A1-genen som mål kommer vi att designa nya terapier och förutsägelseförfaranden för att förbättra hanteringen av ANFH-patienter.