Estudo Genético Molecular da Necrose Avascular da Cabeça Femoral

A necrose avascular da cabeça do fêmur (ANFH) é uma doença debilitante que geralmente leva à destruição da articulação do quadril na terceira a quinta década de vida (idade média de 36 anos). A prevalência da doença é desconhecida, mas estima-se que 10.000-20.000 novos casos por ano são diagnosticados nos Estados Unidos. Quase metade dos pacientes acaba precisando de prótese de quadril antes dos 40 anos de idade. A etiologia da ANFH é desconhecida, mas estudos anteriores indicaram que a trombofilia hereditária (tendência aumentada para formar trombos) e hipofibrinólise (capacidade reduzida de lisar trombos), ingestão de álcool e uso de esteróides são fatores de risco para ANFH.

Embora a maioria dos casos idiopáticos de NFH sejam esporádicos, recentemente identificamos três famílias de NFH com herança autossômica dominante. Por varredura do genoma, uma pontuação LOD de dois pontos significativa de 3,45 em  = 0 foi obtida entre um pedigree ANFH e o marcador D12S85 no cromossomo 12. O mapeamento de alta resolução foi conduzido em uma segunda família ANFH e replicou a ligação para D12S368. Quando um modelo de penetrância dependente da idade foi aplicado, a pontuação LOD multiponto combinada alcançou 6,43 entre D12S1663 e D12S85. Além disso, usando análise de haplótipos e detecção de mutações baseadas em genes, identificamos o gene do colágeno tipo II, alfa 1 (COL2A1), como o gene da doença ANFH. O resequenciamento do gene do colágeno tipo II (COL2A1) demonstrou uma mutação glicina com serina na repetição G-X-Y do colágeno tipo II, em todos os indivíduos afetados em três pedigrees. No Pedigree I, uma mutação 3665G >A no exon 50 do gene COL2A1 (número de acesso do Genbank NM_001844) e a substituição resultou em uma alteração do códon Gly1170Ser (número de acesso do Genbank NP_001835). Um segundo heredograma mostrou abrigar a mesma mutação, mas o alelo mutante existia em um haplótipo diferente. Em um terceiro heredograma, ocorreu uma mutação 2306G>A no exon 33 do gene (número de acesso do Genbank NM_001844), causando a troca de glicina por serina no códon 717 (número de acesso do Genbank NP_001835).

Com base nisso, propomos estudar o(s) mecanismo(s) fisiopatológico(s) da HNF hereditária e esporádica. O foco principal deste projeto inclui: (1) Estabelecer linha celular e modelos animais para investigar a base molecular da patogênese da ANFH. (2) Realização de análise genética em casos esporádicos de HNF, incluindo aqueles idiopáticos, consumidores de álcool ou induzidos por esteroides. (3) Usando o gene COL2A1 como alvo, iremos projetar novos procedimentos terapêuticos e preditivos para melhorar o manejo dos pacientes com ANFH.