A combcsontfej vaszkuláris nekrózisának molekuláris genetikai vizsgálata

A combcsontfej vaszkuláris nekrózisa (ANFH) egy legyengítő betegség, amely általában a csípőízület pusztulásához vezet az élet harmadik-ötödik évtizedében (átlagéletkor, 36 év). A betegség prevalenciája nem ismert, de a becslések szerint évente 10 000-20 000 új esetet diagnosztizálnak az Egyesült Államokban. A betegek közel fele végül csípőprotézisre szorul 40 éves koruk előtt. Az ANFH etiológiája nem ismert, de korábbi tanulmányok azt mutatták, hogy az öröklődő thrombophilia (fokozott trombusképződési hajlam) és a hypofibrinolysis (csökkent trombusbontási képesség), az alkoholfogyasztás és a szteroidhasználat az ANFH kockázati tényezői.

Bár az idiopátiás ANFH esetek többsége szórványos, a közelmúltban három ANFH családot azonosítottunk, amelyek autoszomális domináns öröklődést mutatnak. Az egész genomra kiterjedő szkenneléssel szignifikáns, kétpontos, 3,45-ös LOD-pontszámot kaptunk =0 mellett egy ANFH törzskönyv és a 12. kromoszómán lévő D12S85 marker között. A nagy felbontású leképezést egy második ANFH családban végezték, és megismételték a D12S368-hoz való kapcsolódást. Életkorfüggő penetrancia-modellt alkalmazva a kombinált többpontos LOD pontszám 6,43-at ért el D12S1663 és D12S85 között. Továbbá haplotípus-analízis és génalapú mutációdetektálás segítségével azonosítottuk a II-es típusú kollagén alfa 1 (COL2A1) gént, mint az ANFH betegség génjét. A II-es típusú kollagén (COL2A1) gén újraszekvenálása szerinmutációt mutató glicint mutatott ki a II-es típusú kollagén G-X-Y ismétlődésében, minden érintett egyedben három törzskönyvben. A Pedigree I-ben a COL2A1 gén 50. exonjában a 3665G >A mutáció (Genbank hozzáférési szám: NM_001844) és a szubsztitúció Gly1170Ser kodonváltozást eredményezett (Genbank hozzáférési szám: NP_001835). Egy másik törzskönyvről kimutatták, hogy ugyanazt a mutációt hordozza, de a mutáns allél más haplotípus háttérben létezett. Egy harmadik törzskönyvben egy 2306G>A mutáció fordult elő a gén 33. exonjában (Genbank hozzáférési szám: NM_001844), ami a glicin szerinné vált a 717. kodonnál (Genbank letéti szám: NP_001835).

Ennek alapján javasoljuk az öröklött és sporadikus ANFH patofiziológiai mechanizmus(ok) tanulmányozását. A projekt fő célja: (1) Sejtvonal- és állatmodellek létrehozása az ANFH patogenezisének molekuláris alapjainak vizsgálatára. (2) Szórványos ANFH-esetek genetikai elemzése, beleértve az idiopátiás, alkoholfogyasztó vagy szteroid-indukált eseteket is. (3) A COL2A1 gén célpontként történő felhasználásával új terápiás és előrejelző eljárásokat tervezünk az ANFH-betegek kezelésének javítására.