Молекулярно-генетическое исследование аваскулярного некроза головки бедренной кости

Аваскулярный некроз головки бедренной кости (АНГБК) — истощающее заболевание, обычно приводящее к деструкции тазобедренного сустава на третьем-пятом десятилетии жизни (средний возраст 36 лет). Распространенность заболевания неизвестна, но было подсчитано, что в Соединенных Штатах диагностируется 10 000–20 000 новых случаев в год. Почти половине пациентов в конечном итоге требуется замена тазобедренного сустава в возрасте до 40 лет. Этиология АНГБК неизвестна, но предыдущие исследования показали, что наследственная тромбофилия (повышенная склонность к образованию тромбов) и гипофибринолиз (сниженная способность к лизису тромбов), употребление алкоголя и стероидов являются факторами риска для АНГБК.

Хотя большинство идиопатических случаев АНГБК являются спорадическими, недавно мы выявили три семьи АНГБК с аутосомно-доминантным наследованием. При полногеномном сканировании между одной родословной ANFH и маркером D12S85 на хромосоме 12 была получена значимая двухбалльная оценка LOD 3,45 при  = 0. Картирование с высоким разрешением было проведено во втором семействе ANFH и повторило сцепление с D12S368. Когда была применена модель возрастной пенетрантности, комбинированный многоточечный показатель LOD достиг 6,43 между D12S1663 и D12S85. Кроме того, с помощью анализа гаплотипов и обнаружения мутаций на основе генов мы идентифицировали ген коллагена типа II, альфа 1 (COL2A1), как ген заболевания АНГБК. Повторное секвенирование гена коллагена II типа (COL2A1) продемонстрировало мутацию глицина с серином в повторе GXY коллагена II типа у всех пораженных лиц в трех родословных. В родословной I мутация 3665G>A в экзоне 50 гена COL2A1 (инвентарный номер Genbank NM_001844) и замена привели к изменению кодона Gly1170Ser (инвентарный номер Genbank NP_001835). Было показано, что вторая родословная содержит ту же мутацию, но мутантный аллель существовал в другом гаплотипическом фоне. В третьей родословной мутация 2306G>A произошла в экзоне 33 гена (инвентарный номер Genbank NM_001844), что привело к замене глицина на серин в кодоне 717 (инвентарный номер Genbank NP_001835).

Исходя из этого, мы предлагаем изучить патофизиологический механизм(ы) наследственной и спорадической АНГБК. Основное внимание в этом проекте уделяется: (1) созданию клеточных линий и животных моделей для исследования молекулярных основ патогенеза АНГБК. (2) Проведение генетического анализа спорадических случаев АНГБК, в том числе идиопатических, случаев употребления алкоголя или стероидов. (3) Используя ген COL2A1 в качестве мишени, мы разработаем новые методы лечения и процедуры прогнозирования для улучшения лечения пациентов с АНГБК.