Reisiluun pään verisuonten nekroosin molekyyligeneettinen tutkimus

Reisiluun pään vaskulaarinen nekroosi (ANFH) on heikentävä sairaus, joka yleensä johtaa lonkkanivelen tuhoutumiseen kolmannella - viidennellä elinvuosikymmenellä (keski-ikä 36 vuotta). Taudin levinneisyys ei ole tiedossa, mutta on arvioitu, että Yhdysvalloissa diagnosoidaan 10 000-20 000 uutta tapausta vuodessa. Lähes puolet potilaista tarvitsee lopulta lonkkaproteesi ennen 40 vuoden ikää. ANFH:n etiologiaa ei tunneta, mutta aiemmat tutkimukset osoittivat, että perinnöllinen trombofilia (lisääntynyt taipumus trombien muodostumiseen) ja hypofibrinolyysi (heikentynyt kyky hajottaa trombeja), alkoholin nauttiminen ja steroidien käyttö ovat ANFH:n riskitekijöitä.

Vaikka suurin osa idiopaattisista ANFH-tapauksista on satunnaisia, tunnistimme äskettäin kolme ANFH-perhettä, joilla oli autosomaalinen hallitseva perintö. Genominlaajuisella skannauksella saatiin merkittävä kahden pisteen LOD-pistemäärä 3,45 arvolla  = 0 yhden ANFH-sukutaulun ja kromosomin 12 markkerin D12S85 välillä. Korkearesoluutioinen kartoitus suoritettiin toisessa ANFH-perheessä ja toistettiin kytkentä D12S368:aan. Kun käytettiin iästä riippuvaa penetranssimallia, yhdistetty monipiste-LOD-pistemäärä saavutti 6,43 välillä D12S1663 ja D12S85. Lisäksi haplotyyppianalyysin ja geenipohjaisen mutaatioiden havaitsemisen avulla olemme tunnistaneet kollageenityypin II, alfa 1 (COL2A1) -geenin ANFH-taudin geeniksi. Tyypin II kollageenin (COL2A1) geenin uudelleensekvensointi osoitti glysiinin, jossa oli seriinimutaatiota tyypin II kollageenin G-X-Y-toistossa, kaikissa sairastuneissa yksilöissä kolmessa sukutaulussa. Pedigree I:ssä 3665G>A-mutaatio COL2A1-geenin eksonissa 50 (Genbank-talletusnumero NM_001844) ja substituutio johtivat Gly1170Ser-kodonimuutokseen (Genbank-talletusnumero NP_001835). Toisen sukutaulun osoitettiin sisältävän saman mutaation, mutta mutanttialleeli esiintyi eri haplotyypin taustalla. Kolmannessa sukutaulussa 2306G>A-mutaatio tapahtui geenin eksonissa 33 (Genbank-talletusnumero NM_001844), mikä aiheutti glysiinin muutoksen seriiniksi kodonissa 717 (Genbank-talletusnumero NP_001835).

Tämän perusteella ehdotamme, että tutkitaan perinnöllisen ja satunnaisen ANFH:n patofysiologista mekanismia. Tämän projektin pääpaino on: (1) Solulinja- ja eläinmallien luominen ANFH:n patogeneesin molekyyliperustan tutkimiseksi. (2) Geneettisen analyysin tekeminen satunnaisista ANFH-tapauksista, mukaan lukien ne, jotka ovat idiopaattisia, alkoholia käyttäviä tai steroidien aiheuttamia. (3) Käyttämällä COL2A1-geeniä kohteena suunnittelemme uusia hoito- ja ennustusmenetelmiä parantaaksemme ANFH-potilaiden hoitoa.