Molekylærgenetisk studie av avaskulær nekrose av lårhodet

Avaskulær nekrose av lårbenshodet (ANFH) er en svekkende sykdom som vanligvis fører til ødeleggelse av hofteleddet i det tredje til femte tiåret av livet (gjennomsnittsalder, 36 år). Sykdomsprevalensen er ukjent, men det er anslått at 10 000-20 000 nye tilfeller per år blir diagnostisert i USA. Nesten halvparten av pasientene trenger til slutt hofteprotese før 40 års alder. Etiologien til ANFH er ukjent, men tidligere studier indikerte at arvelig trombofili (økt tendens til å danne tromber) og hypofibrinolyse (redusert evne til å lysere tromber), alkoholinntak og steroidbruk er risikofaktorer for ANFH.

Selv om flertallet av idiopatiske ANFH-tilfeller er sporadiske, har vi nylig identifisert tre ANFH-familier som viser autosomal dominant arv. Ved genomomfattende skanning ble en signifikant topunkts LOD-score på 3,45 ved = 0 oppnådd mellom én ANFH-stamtavle og markør D12S85 på kromosom 12. Høyoppløselig kartlegging ble utført i en andre ANFH-familie og replikerte koblingen til D12S368. Når en aldersavhengig penetransmodell ble brukt, oppnådde den kombinerte flerpunkts LOD-skåren 6,43 mellom D12S1663 og D12S85. Videre, ved å bruke haplotypeanalyse og genbasert mutasjonsdeteksjon, har vi identifisert kollagen type II, alfa 1 (COL2A1) genet, som ANFH sykdomsgenet. Re-sekvensering av type II kollagen (COL2A1) genet viste en glycin med serin mutasjon i G-X-Y repetisjon av type II kollagen, hos alle berørte individer i tre stamtavler. I Pedigree I, en 3665G >A-mutasjon i ekson 50 av COL2A1-genet (Genbank-aksessnummer NM_001844) og substitusjonen resulterte i en Gly1170Ser-kodonendring (Genbank-aksessnummer NP_001835). En andre stamtavle ble vist å inneholde den samme mutasjonen, men mutantallelen eksisterte i en annen haplotypebakgrunn. I en tredje stamtavle oppsto en 2306G>A-mutasjon i ekson 33 av genet (Genbank-aksessnummer NM_001844), noe som forårsaket endring av glycin til serin ved kodon 717 (Genbank-aksessnummer NP_001835).

På dette grunnlaget foreslår vi å studere den(e) patofysiologiske mekanismen(e) til arvelig og sporadisk ANFH. Hovedfokuset i dette prosjektet inkluderer: (1) Etablering av cellelinje- og dyremodeller for å undersøke det molekylære grunnlaget for ANFH-patogenesen. (2) Gjennomføring av genetisk analyse på sporadiske ANFH-tilfeller, inkludert de som er idiopatiske, alkoholforbrukere eller steroid-induserte. (3) Ved å bruke COL2A1-genet som et mål, vil vi designe nye terapi- og prediksjonsprosedyrer for å forbedre håndteringen av ANFH-pasientene.