Moleculair Genetische Studie van Avasculaire Necrose van de Femurkop

Avasculaire necrose van de heupkop (ANFH) is een slopende ziekte die meestal leidt tot vernietiging van het heupgewricht in het derde tot vijfde levensdecennium (gemiddelde leeftijd 36 jaar). De prevalentie van de ziekte is onbekend, maar naar schatting worden in de Verenigde Staten 10.000-20.000 nieuwe gevallen per jaar gediagnosticeerd. Bijna de helft van de patiënten heeft uiteindelijk een heupvervanging nodig vóór de leeftijd van 40 jaar. De etiologie van ANFH is onbekend, maar eerdere studies hebben aangetoond dat erfelijke trombofilie (verhoogde neiging om trombi te vormen) en hypofibrinolyse (verminderd vermogen om trombi te lyseren), alcoholgebruik en gebruik van steroïden risicofactoren zijn voor ANFH.

Hoewel de meeste idiopathische ANFH-gevallen sporadisch zijn, hebben we onlangs drie ANFH-families geïdentificeerd die autosomaal dominant overerven. Door genoombrede scan werd een significante tweepunts LOD-score van 3,45 bij = 0 verkregen tussen één ANFH-stamboom en marker D12S85 op chromosoom 12. In kaart brengen met hoge resolutie werd uitgevoerd in een tweede ANFH-familie en repliceerde de koppeling met D12S368. Wanneer een leeftijdsafhankelijk penetrantiemodel werd toegepast, behaalde de gecombineerde multipoint LOD-score 6,43 tussen D12S1663 en D12S85. Bovendien hebben we, door gebruik te maken van haplotype-analyse en op genen gebaseerde mutatiedetectie, het collageen type II, alfa 1 (COL2A1)-gen geïdentificeerd als het ANFH-ziektegen. Re-sequencing van het type II collageen (COL2A1) gen toonde een glycine met serine mutatie aan in de G-X-Y herhaling van type II collageen, bij alle aangetaste personen in drie stambomen. In stamboom I resulteerde een 3665G>A-mutatie in exon 50 van het COL2A1-gen (Genbank-toegangsnummer NM_001844) en de substitutie in een Gly1170Ser-codonverandering (Genbank-toegangsnummer NP_001835). Een tweede stamboom bleek dezelfde mutatie te bevatten, maar het mutante allel bestond in een andere haplotype-achtergrond. In een derde stamboom trad een 2306G>A-mutatie op in exon 33 van het gen (Genbank-toegangsnummer NM_001844), waardoor glycine in serine veranderde bij codon 717 (Genbank-toegangsnummer NP_001835).

Op basis hiervan stellen we voor om de pathofysiologische mechanismen van erfelijke en sporadische ANFH te bestuderen. De belangrijkste focus van dit project omvat: (1) Het opzetten van cellijn- en diermodellen om de moleculaire basis van ANFH-pathogenese te onderzoeken. (2) Het uitvoeren van genetische analyse van sporadische ANFH-gevallen, inclusief idiopathische, alcoholconsumenten of door steroïden veroorzaakte gevallen. (3) Met het COL2A1-gen als doelwit zullen we nieuwe therapieën en voorspellingsprocedures ontwerpen om het beheer van de ANFH-patiënten te verbeteren.