Molekulargenetische Untersuchung der avaskulären Nekrose des Femurkopfes

Die avaskuläre Hüftkopfnekrose (ANFH) ist eine schwächende Erkrankung, die in der Regel im dritten bis fünften Lebensjahrzehnt (Durchschnittsalter 36 Jahre) zur Zerstörung des Hüftgelenks führt. Die Prävalenz der Krankheit ist unbekannt, aber es wurde geschätzt, dass 10.000–20.000 neue Fälle pro Jahr in den Vereinigten Staaten diagnostiziert werden. Fast die Hälfte der Patienten benötigt schließlich einen Hüftgelenkersatz vor dem 40. Lebensjahr. Die Ätiologie von ANFH ist unbekannt, aber frühere Studien zeigten, dass vererbbare Thrombophilie (erhöhte Neigung zur Bildung von Thromben) und Hypofibrinolyse (verringerte Fähigkeit zur Lyse von Thromben), Alkoholkonsum und Steroidgebrauch Risikofaktoren für ANFH sind.

Obwohl die Mehrheit der idiopathischen ANFH-Fälle sporadisch auftritt, haben wir kürzlich drei ANFH-Familien mit autosomal dominanter Vererbung identifiziert. Durch genomweiten Scan wurde ein signifikanter Zwei-Punkte-LOD-Score von 3,45 bei  = 0 zwischen einem ANFH-Stammbaum und Marker D12S85 auf Chromosom 12 erhalten. Eine hochauflösende Kartierung wurde in einer zweiten ANFH-Familie durchgeführt und replizierte die Verknüpfung mit D12S368. Bei Anwendung eines altersabhängigen Penetranzmodells erreichte der kombinierte Multipoint-LOD-Score 6,43 zwischen D12S1663 und D12S85. Darüber hinaus haben wir durch Haplotypanalyse und genbasierten Mutationsnachweis das Gen für Kollagen Typ II, alpha 1 (COL2A1) als Gen für die ANFH-Krankheit identifiziert. Die Resequenzierung des Typ-II-Kollagengens (COL2A1) zeigte eine Glycin-mit-Serin-Mutation in der G-X-Y-Wiederholung des Typ-II-Kollagens bei allen betroffenen Personen in drei Stammbäumen. Im Pedigree I führten eine 3665G > A-Mutation in Exon 50 des COL2A1-Gens (Genbank-Zugangsnummer NM_001844) und die Substitution zu einer Gly1170Ser-Codon-Änderung (Genbank-Zugangsnummer NP_001835). Es wurde gezeigt, dass ein zweiter Stammbaum dieselbe Mutation enthielt, aber das mutierte Allel existierte in einem anderen Haplotyp-Hintergrund. In einem dritten Stammbaum trat eine 2306G>A-Mutation in Exon 33 des Gens (Genbank-Zugangsnummer NM_001844) auf, was eine Änderung von Glycin zu Serin bei Codon 717 (Genbank-Zugangsnummer NP_001835) verursachte.

Auf dieser Grundlage schlagen wir vor, die pathophysiologischen Mechanismen der vererbten und sporadischen ANFH zu untersuchen. Das Hauptaugenmerk dieses Projekts umfasst: (1) Etablierung von Zelllinien und Tiermodellen zur Untersuchung der molekularen Grundlagen der ANFH-Pathogenese. (2) Durchführung einer genetischen Analyse sporadischer ANFH-Fälle, einschließlich solcher, die idiopathisch, alkoholkonsumierend oder steroidinduziert sind. (3) Unter Verwendung des COL2A1-Gens als Ziel werden wir neuartige Therapeutika und Vorhersageverfahren entwickeln, um das Management der ANFH-Patienten zu verbessern.