Étude génétique moléculaire de la nécrose avasculaire de la tête fémorale

La nécrose avasculaire de la tête fémorale (ANFH) est une maladie débilitante qui conduit généralement à la destruction de l'articulation de la hanche dans la troisième à la cinquième décennie de la vie (âge moyen, 36 ans). La prévalence de la maladie est inconnue, mais on estime que 10 000 à 20 000 nouveaux cas par an sont diagnostiqués aux États-Unis. Près de la moitié des patients ont finalement besoin d'un remplacement de la hanche avant l'âge de 40 ans. L'étiologie de l'ANFH est inconnue, mais des études antérieures ont indiqué que la thrombophilie héréditaire (tendance accrue à former des thrombus) et l'hypofibrinolyse (capacité réduite à lyser les thrombi), la consommation d'alcool et l'utilisation de stéroïdes sont des facteurs de risque d'ANFH.

Bien que la majorité des cas d'ANFH idiopathiques soient sporadiques, nous avons récemment identifié trois familles d'ANFH présentant une transmission autosomique dominante. Par analyse pangénomique, un score LOD significatif à deux points de 3,45 à  = 0 a été obtenu entre un pedigree ANFH et le marqueur D12S85 sur le chromosome 12. Une cartographie à haute résolution a été réalisée dans une deuxième famille d'ANFH et a reproduit le lien avec D12S368. Lorsqu'un modèle de pénétrance dépendant de l'âge était appliqué, le score LOD multipoint combiné atteignait 6,43 entre J12S1663 et J12S85. De plus, en utilisant l'analyse des haplotypes et la détection des mutations basées sur les gènes, nous avons identifié le gène du collagène de type II, alpha 1 (COL2A1), comme le gène de la maladie ANFH. Le reséquençage du gène du collagène de type II (COL2A1) a démontré une mutation de la glycine avec sérine dans la répétition G-X-Y du collagène de type II, chez tous les individus affectés dans trois pedigrees. Dans le Pedigree I, une mutation 3665G >A dans l'exon 50 du gène COL2A1 (numéro d'accès Genbank NM_001844) et la substitution ont entraîné un changement de codon Gly1170Ser (numéro d'accès Genbank NP_001835). Un deuxième pedigree s'est avéré héberger la même mutation, mais l'allèle mutant existait dans un contexte d'haplotype différent. Dans un troisième pedigree, une mutation 2306G>A s'est produite dans l'exon 33 du gène (numéro d'accès Genbank NM_001844), provoquant un changement de glycine en sérine au codon 717 (numéro d'accès Genbank NP_001835).

Sur cette base, nous proposons d'étudier le(s) mécanisme(s) physiopathologique(s) de l'ANFH héréditaire et sporadique. L'objectif principal de ce projet comprend : (1) L'établissement de lignées cellulaires et de modèles animaux pour étudier la base moléculaire de la pathogenèse de l'ANFH. (2) Effectuer des analyses génétiques sur des cas sporadiques d'ANFH, y compris ceux qui sont idiopathiques, consommateurs d'alcool ou induits par des stéroïdes. (3) En utilisant le gène COL2A1 comme cible, nous concevrons de nouvelles procédures thérapeutiques et de prédiction pour améliorer la prise en charge des patients ANFH.