Sarcosin forebyggende terapi til personer med høj risiko for skizofreni

Skizofreni er en neuroudviklingsforstyrrelse, der rammer ca. 1 % af den almindelige befolkning og fortsætter med at være en af ​​de største udfordringer for moderne medicin på grund af de enorme menneskelige lidelser og økonomiske omkostninger, det medfører. Når først diagnosen skizofreni eller en beslægtet kronisk psykose er blevet stillet, vil størstedelen af ​​patienterne kun delvist reagere på aktuelt tilgængelige farmakologiske behandlinger og vil blive ramt af langvarige mangler, der påvirker alle aspekter af mental funktion.

Dette ugunstige resultat fremhæver vigtigheden af ​​forebyggende behandling af skizofreni og relaterede psykoser. Forestillingen om tidlig farmakologisk intervention i den prodromale fase af disse lidelser har et dobbelt formål: 1) at behandle aktive prodromale symptomer og 2) at forhindre yderligere forværring og progression hen imod den fuldstændige lidelse og kronicitet. Samlet set øger det muligheden for at forebygge, forsinke eller lindre begyndelsen af ​​den diagnosticerbare lidelse. Denne type intervention, selvom den allerede er i brug i andre medicinske brancher og potentielt banebrydende for leveringssystemer til mental sundhed, er ikke blevet systematisk vurderet tidligere. For nylig har udviklingen af ​​forbedrede kriterier for påvisning af personer med høj risiko for at udvikle skizofreni og relaterede psykoser ført til de første kliniske forsøg, der vurderede rollen af ​​atypiske antipsykotika (dvs. risperidon og olanzapin) for disse forsøgspersoner. Resultaterne af disse undersøgelser indikerer, at der kan opnås betydelige kliniske fordele ved tidlig intervention, men peger også på ulemperne ved at udsætte patienter på et meget tidligt stadium af sygdom for antipsykotiske lægemidler, der er forbundet med invaliderende (dvs. motoriske, metaboliske) bivirkninger.

Det overordnede formål med det foreslåede projekt er at vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​N-methyl-D-aspartat glutamat receptor (NMDAR) modulatoren, glycin transporthæmmer sarcosin (N-methylglycin) til behandling af individer, der opfylder skizofreni prodromal syndrom kriterier. NMDARs dysfunktion spiller en kardinal rolle i skizofreni patofysiologi og etableringen af ​​neuroudviklingsdeficit. I løbet af det sidste årti blev det påvist, at farmakologisk behandling med forbindelser, der forbedrer NMDAR-medieret neurotransmission på grund af deres agonistiske aktivitet på det NMDAR-associerede glycinsted (f. glycin, D-serin) fører til betydelige symptomreduktioner hos patienter med kronisk skizofreni. Endvidere tyder foreløbige fund på, at glycinbehandling også kan være gavnlig for patienter med høj risiko for at udvikle skizofreni. Ved at øge glycinsynaptiske niveauer kan sarcosin generere forbedrede terapeutiske virkninger hos personer med høj risiko. Sarcosin er en naturlig aminosyre, som allerede har vist sig at reducere positiv, negativ og kognitiv symptomatologi hos kroniske såvel som akutte skizofrenipatienter. Fordelene ved brug af sarcosin vs. glycinsted-agonister inkluderer den relativt lave dosis, der kræves, og manglen på kendte bivirkninger. Syntetiske forbindelser, der konceptuelt ligner sarcosin, er i øjeblikket i forskellige udviklingsstadier af store farmakologiske virksomheder.

I det foreslåede projekt vil 60 personer, der opfylder prodromale kriterier i en treårig periode, blive tilfældigt optaget i en 16 ugers parallel gruppe, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med 2 g/dag sarcosin med en valgfri 8 ugers åben-label udvidelse. Kliniske, neurokognitive, elektrofysiologiske aminosyrer (dvs. glycin, serin, glutamat) niveauer og genetiske vurderinger vil blive udført under undersøgelsen. De specifikke mål for det foreslåede projekt er: 1) at vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​sarcosin som aktiv behandling af prodromale symptomer, 2) at vurdere sarcosin-effekter i form af relevante aminosyrer i serumniveauer, neurokognitiv ydeevne og relevante elektrofysiologiske parametre i hjernen og 3 ) at levere foreløbige data med hensyn til evnen af ​​sarcosinbehandling til at forsinke/forebygge konvertering til en fuldstændig psykotisk lidelse. Den overordnede betydning af det foreslåede projekt består i dets potentiale til at lægge grundlaget for en innovativ type behandling af skizofreni prodromale tilstande.