Terapia preventiva con sarcosina para personas con alto riesgo de esquizofrenia

La esquizofrenia es un trastorno del neurodesarrollo que afecta aproximadamente al 1% de la población general y sigue siendo uno de los grandes retos de la medicina moderna por el tremendo sufrimiento humano y los costes económicos que conlleva. Una vez que se ha realizado el diagnóstico de esquizofrenia o de una psicosis crónica relacionada, la mayoría de los pacientes solo responderán parcialmente a los tratamientos farmacológicos actualmente disponibles y se verán afectados por déficits prolongados que afectan todos los aspectos del funcionamiento mental.

Este resultado desfavorable destaca la importancia del tratamiento preventivo para la esquizofrenia y las psicosis relacionadas. La noción de intervención farmacológica temprana durante la fase prodrómica de estos trastornos tiene un objetivo doble: 1) tratar los síntomas prodrómicos activos y 2) prevenir un mayor deterioro y progresión hacia el trastorno completo y la cronicidad. En general, plantea la posibilidad de prevenir, retrasar o mejorar la aparición del trastorno diagnosticable. Este tipo de intervención, aunque ya se usa en otras ramas médicas y es potencialmente innovadora para los sistemas de prestación de servicios de salud mental, no ha sido evaluada sistemáticamente en el pasado. Recientemente, el desarrollo de criterios mejorados para detectar individuos con alto riesgo de desarrollar esquizofrenia y psicosis relacionadas ha llevado a los primeros ensayos clínicos que evaluaron el papel de los antipsicóticos atípicos (es decir, risperidona y olanzapina) para estos sujetos. Los resultados de estos estudios indican que se pueden derivar beneficios clínicos significativos de la intervención temprana, pero también señalan los inconvenientes de exponer a los pacientes en una etapa muy temprana de la enfermedad a medicamentos antipsicóticos que están asociados con debilitamiento (es decir, motores, metabólicos) efectos secundarios.

El objetivo general del proyecto propuesto es evaluar la eficacia y seguridad del modulador del receptor de N-metil-D-aspartato glutamato (NMDAR), inhibidor del transporte de glicina sarcosina (N-metilglicina) para el tratamiento de personas que cumplen los criterios de síndromes prodrómicos de esquizofrenia. La disfunción de NMDAR juega un papel cardinal en la fisiopatología de la esquizofrenia y el establecimiento de déficits en el desarrollo neurológico. Durante la última década se demostró que el tratamiento farmacológico con compuestos que potencian la neurotransmisión mediada por NMDAR debido a su actividad agonista en el sitio de glicina asociado a NMDAR (p. glicina, D-serina) conduce a reducciones significativas de los síntomas en pacientes con esquizofrenia crónica. Además, los hallazgos preliminares sugieren que el tratamiento con glicina también puede ser beneficioso para pacientes con alto riesgo de desarrollar esquizofrenia. Al aumentar los niveles sinápticos de glicina, la sarcosina puede generar efectos terapéuticos mejorados en individuos de alto riesgo. La sarcosina es un aminoácido natural que ya ha demostrado reducir la sintomatología positiva, negativa y cognitiva en pacientes con esquizofrenia crónica y aguda. Las ventajas del uso de agonistas de sitio de sarcosina frente a glicina incluyen la dosis relativamente baja requerida y la falta de efectos secundarios conocidos. Los compuestos sintéticos conceptualmente similares a la sarcosina se encuentran actualmente en varias etapas de desarrollo por parte de las principales compañías farmacológicas.

En el proyecto propuesto, durante un período de tres años, 60 individuos que cumplan con los criterios prodrómicos serán ingresados ​​aleatoriamente en un ensayo controlado con placebo, doble ciego, de grupos paralelos de 16 semanas con 2 gr/día de sarcosina, con una etiqueta abierta opcional de 8 semanas. extensión. Clínico, neurocognitivo, electrofisiológico, aminoácidos (es decir, glicina, serina, glutamato) y evaluaciones genéticas se realizarán durante el estudio. Los objetivos específicos del proyecto propuesto son: 1) evaluar la eficacia y seguridad de la sarcosina como tratamiento activo para los síntomas prodrómicos, 2) evaluar los efectos de la sarcosina en términos de niveles séricos de aminoácidos relevantes, rendimiento neurocognitivo y parámetros electrofisiológicos cerebrales relevantes y 3 ) para proporcionar datos preliminares con respecto a la capacidad del tratamiento con sarcosina para retrasar/prevenir la conversión a un trastorno psicótico completo. La importancia general del proyecto propuesto consiste en su potencial para sentar las bases de un tipo innovador de tratamiento para los estados prodrómicos de esquizofrenia.