Terapia zapobiegawcza sarkozyny dla osób z grupy wysokiego ryzyka schizofrenii

Schizofrenia jest zaburzeniem neurorozwojowym, które dotyka około 1% ogólnej populacji i nadal stanowi jedno z głównych wyzwań współczesnej medycyny ze względu na ogromne ludzkie cierpienie i koszty ekonomiczne, jakie się z nią wiążą. Po postawieniu diagnozy schizofrenii lub związanej z nią przewlekłej psychozy większość pacjentów będzie tylko częściowo reagować na dostępne obecnie leczenie farmakologiczne i będzie cierpieć z powodu długotrwałych deficytów dotyczących wszystkich aspektów funkcjonowania psychicznego.

Ten niekorzystny wynik podkreśla znaczenie profilaktyki schizofrenii i psychoz pokrewnych. Pojęcie wczesnej interwencji farmakologicznej w fazie prodromalnej tych zaburzeń ma dwojaki cel: 1) leczenie aktywnych objawów prodromalnych i 2) zapobieganie dalszemu pogorszeniu i postępowi w kierunku pełnoobjawowego zaburzenia i chroniczności. Ogólnie rzecz biorąc, stwarza to możliwość zapobiegania, opóźniania lub łagodzenia początku diagnozowalnego zaburzenia. Ten rodzaj interwencji, chociaż jest już stosowany w innych gałęziach medycyny i potencjalnie przełomowy dla systemów dostarczania zdrowia psychicznego, nie był w przeszłości systematycznie oceniany. Ostatnio opracowanie ulepszonych kryteriów wykrywania osób z wysokim ryzykiem rozwoju schizofrenii i pokrewnych psychoz doprowadziło do pierwszych badań klinicznych oceniających rolę atypowych leków przeciwpsychotycznych (tj. risperidonu i olanzapiny) u tych pacjentów. Wyniki tych badań wskazują, że wczesna interwencja przynosi nie tylko znaczące korzyści kliniczne, ale także wskazują na wady narażania pacjentów na bardzo wczesnym etapie choroby na leki przeciwpsychotyczne, które wiążą się z wyniszczającymi (tj. motoryczne, metaboliczne) skutki uboczne.

Ogólnym celem proponowanego projektu jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa modulatora receptora glutaminianu N-metylo-D-asparaginianu (NMDAR), inhibitora transportu glicyny, sarkozyny (N-metyloglicyny), w leczeniu osób spełniających kryteria schizofrenicznych zespołów prodromalnych. Dysfunkcja NMDAR odgrywa zasadniczą rolę w patofizjologii schizofrenii i powstawaniu deficytów neurorozwojowych. W ciągu ostatniej dekady wykazano, że leczenie farmakologiczne związkami, które wzmacniają neuroprzekaźnictwo za pośrednictwem NMDAR ze względu na ich agonistyczne działanie w miejscu glicyny związanym z NMDAR (np. glicyna, D-seryna) prowadzi do znacznego zmniejszenia objawów u pacjentów z przewlekłą schizofrenią. Ponadto wstępne ustalenia sugerują, że leczenie glicyną może być również korzystne dla pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju schizofrenii. Poprzez zwiększenie poziomów synaptycznych glicyny, sarkozyna może generować lepsze efekty terapeutyczne u osób z grupy wysokiego ryzyka. Sarkozyna jest naturalnym aminokwasem, który, jak wykazano, zmniejsza objawy pozytywne, negatywne i poznawcze u pacjentów z przewlekłą i ostrą schizofrenią. Zalety stosowania sarkozyny w porównaniu z agonistami miejsc glicynowych obejmują stosunkowo niską wymaganą dawkę i brak znanych skutków ubocznych. Syntetyczne związki koncepcyjnie podobne do sarkozyny są obecnie na różnych etapach rozwoju przez duże firmy farmaceutyczne.

W proponowanym projekcie, w ciągu trzech lat, 60 osób spełniających kryteria prodromalne zostanie losowo włączonych do 16-tygodniowej równoległej grupy, podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo próby z 2 gr/dzień sarkozyny, z opcjonalną 8-tygodniową otwartą próbą rozbudowa. Kliniczne, neurokognitywne, elektrofizjologiczne, aminokwasy (tj. glicyny, seryny, glutaminianu) oraz oceny genetyczne zostaną przeprowadzone podczas badania. Konkretne cele proponowanego projektu to: 1) ocena skuteczności i bezpieczeństwa sarkozyny jako aktywnego leczenia objawów prodromalnych, 2) ocena działania sarkozyny pod względem odpowiednich poziomów aminokwasów w surowicy, wydajności neurokognitywnej i odpowiednich parametrów elektrofizjologicznych mózgu oraz 3 ) o dostarczenie wstępnych danych dotyczących zdolności leczenia sarkozyną do opóźniania/zapobiegania konwersji do pełnego zaburzenia psychotycznego. Ogólne znaczenie proponowanego projektu polega na jego potencjale do stworzenia podstaw innowacyjnego rodzaju leczenia stanów zwiastujących schizofrenię.