Thérapie préventive à la sarcosine pour les personnes à haut risque de schizophrénie

La schizophrénie est un trouble neurodéveloppemental qui touche environ 1 % de la population générale et continue d'être l'un des défis majeurs de la médecine moderne en raison de l'énorme souffrance humaine et des coûts économiques qu'elle implique. Une fois le diagnostic de schizophrénie ou d'une psychose chronique apparentée posé, la majorité des patients ne répondront que partiellement aux traitements pharmacologiques actuellement disponibles et seront affligés de déficits de longue date affectant tous les aspects du fonctionnement mental.

Ce résultat défavorable souligne l'importance du traitement préventif de la schizophrénie et des psychoses apparentées. La notion d'intervention pharmacologique précoce au cours de la phase prodromique de ces troubles a un double objectif : 1) traiter les symptômes prodromiques actifs et 2) prévenir une nouvelle détérioration et une progression vers le trouble à part entière et la chronicité. Dans l'ensemble, cela soulève la possibilité de prévenir, de retarder ou d'améliorer l'apparition du trouble diagnosticable. Ce type d'intervention, bien que déjà utilisé dans d'autres branches médicales et potentiellement révolutionnaire pour les systèmes de prestation de soins de santé mentale, n'a pas été systématiquement évalué dans le passé. Récemment, le développement de critères améliorés pour détecter les personnes à haut risque de développer la schizophrénie et les psychoses apparentées a conduit aux premiers essais cliniques qui ont évalué le rôle des antipsychotiques atypiques (c'est-à-dire la rispéridone et l'olanzapine) pour ces sujets. Les résultats de ces études indiquent que des avantages cliniques significatifs peuvent découler d'une intervention précoce, mais soulignent également les inconvénients de l'exposition des patients à un stade très précoce de la maladie à des médicaments antipsychotiques associés à des effets débilitants (c.-à-d. moteurs, métaboliques).

L'objectif global du projet proposé est d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du modulateur du récepteur N-méthyl-D-aspartate glutamate (NMDAR), inhibiteur du transport de la glycine sarcosine (N-méthylglycine) pour le traitement des personnes répondant aux critères des syndromes prodromiques de la schizophrénie. Le dysfonctionnement du NMDAR joue un rôle capital dans la physiopathologie de la schizophrénie et l'établissement de déficits neurodéveloppementaux. Au cours de la dernière décennie, il a été démontré que le traitement pharmacologique avec des composés qui améliorent la neurotransmission médiée par le NMDAR en raison de leur activité agoniste au niveau du site glycine associé au NMDAR (par ex. glycine, D-sérine) entraîne une réduction significative des symptômes chez les patients atteints de schizophrénie chronique. En outre, les résultats préliminaires suggèrent que le traitement à la glycine peut également être bénéfique pour les patients à haut risque de développer une schizophrénie. En augmentant les niveaux synaptiques de glycine, la sarcosine peut générer des effets thérapeutiques améliorés chez les personnes à haut risque. La sarcosine est un acide aminé naturel dont il a déjà été démontré qu'il réduit les symptômes positifs, négatifs et cognitifs chez les patients atteints de schizophrénie chronique et aiguë. Les avantages de l'utilisation des agonistes du site sarcosine par rapport à la glycine comprennent la dose relativement faible requise et l'absence d'effets secondaires connus. Des composés synthétiques conceptuellement similaires à la sarcosine sont actuellement à divers stades de développement par de grandes sociétés pharmacologiques.

Dans le projet proposé, pendant une période de trois ans, 60 individus remplissant les critères prodromiques seront inscrits au hasard dans un groupe parallèle de 16 semaines, en double aveugle, un essai contrôlé par placebo avec 2 g/jour de sarcosine, avec une option ouverte de 8 semaines. extension. Acides aminés cliniques, neurocognitifs, électrophysiologiques (c.-à-d. glycine, sérine, glutamate) et des évaluations génétiques seront effectuées au cours de l'étude. Les objectifs spécifiques du projet proposé sont : 1) d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de la sarcosine en tant que traitement actif des symptômes prodromiques, 2) d'évaluer les effets de la sarcosine en termes de taux sériques d'acides aminés pertinents, de performances neurocognitives et de paramètres électrophysiologiques cérébraux pertinents et 3 ) afin de fournir des données préliminaires concernant la capacité du traitement à la sarcosine à retarder/empêcher la conversion vers un trouble psychotique complet. L'importance globale du projet proposé réside dans son potentiel à jeter les bases d'un type de traitement innovant pour les états prodromiques de la schizophrénie.