Terapia preventiva com sarcosina para indivíduos com alto risco de esquizofrenia

A esquizofrenia é um transtorno do neurodesenvolvimento que afeta aproximadamente 1% da população em geral e continua sendo um dos maiores desafios da medicina moderna devido ao tremendo sofrimento humano e custos econômicos que envolve. Uma vez feito o diagnóstico de esquizofrenia ou de uma psicose crônica relacionada, a maioria dos pacientes responderá apenas parcialmente aos tratamentos farmacológicos atualmente disponíveis e será afligido por déficits de longa data que afetam todos os aspectos do funcionamento mental.

Este resultado desfavorável destaca a importância do tratamento preventivo para esquizofrenia e psicoses relacionadas. A noção de intervenção farmacológica precoce durante a fase prodrômica desses distúrbios tem um objetivo duplo: 1) tratar sintomas prodrômicos ativos e 2) prevenir maior deterioração e progressão para o distúrbio e cronicidade completos. No geral, aumenta a possibilidade de prevenir, retardar ou melhorar o início do distúrbio diagnosticável. Este tipo de intervenção, embora já em uso em outros ramos médicos e potencialmente inovador para sistemas de saúde mental, não foi sistematicamente avaliado no passado. Recentemente, o desenvolvimento de critérios aprimorados para detectar indivíduos com alto risco de desenvolver esquizofrenia e psicoses relacionadas levou aos primeiros ensaios clínicos que avaliaram o papel dos antipsicóticos atípicos (ou seja, risperidona e olanzapina) para esses indivíduos. Os resultados desses estudos indicam que benefícios clínicos significativos podem ser derivados da intervenção precoce, mas também apontam para as desvantagens de expor os pacientes em um estágio muito inicial da doença a medicamentos antipsicóticos associados a efeitos debilitantes (ou seja, motores, metabólicos) efeitos colaterais.

O objetivo geral do projeto proposto é avaliar a eficácia e segurança do modulador do receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDAR), inibidor do transporte de glicina sarcosina (N-metilglicina) para o tratamento de indivíduos que atendem aos critérios de síndromes prodrômicas da esquizofrenia. A disfunção de NMDAR desempenha um papel fundamental na fisiopatologia da esquizofrenia e no estabelecimento de déficits de neurodesenvolvimento. Durante a última década, foi demonstrado que o tratamento farmacológico com compostos que aumentam a neurotransmissão mediada por NMDAR devido à sua atividade agonística no local de glicina associado a NMDAR (por exemplo, glicina, D-serina) leva a reduções significativas dos sintomas em pacientes com esquizofrenia crônica. Além disso, achados preliminares sugerem que o tratamento com glicina também pode ser benéfico para pacientes com alto risco de desenvolver esquizofrenia. Ao aumentar os níveis sinápticos de glicina, a sarcosina pode gerar efeitos terapêuticos melhorados em indivíduos de alto risco. A sarcosina é um aminoácido natural que já demonstrou reduzir a sintomatologia positiva, negativa e cognitiva em pacientes com esquizofrenia crônica e aguda. As vantagens do uso de agonistas de sítio de sarcosina versus glicina incluem a dose relativamente baixa necessária e a falta de efeitos colaterais conhecidos. Compostos sintéticos conceitualmente semelhantes à sarcosina estão atualmente em vários estágios de desenvolvimento pelas principais empresas farmacológicas.

No projeto proposto, durante um período de três anos, 60 indivíduos preenchendo critérios prodrômicos serão inseridos aleatoriamente em um grupo paralelo de 16 semanas, duplo-cego, controlado por placebo com 2 gr/dia de sarcosina, com um opcional de 8 semanas aberto extensão. Aminoácidos clínicos, neurocognitivos, eletrofisiológicos (i.e. glicina, serina, glutamato) e avaliações genéticas serão realizadas durante o estudo. Os objetivos específicos do projeto proposto são: 1) avaliar a eficácia e segurança da sarcosina como tratamento ativo para sintomas prodrômicos, 2) avaliar os efeitos da sarcosina em termos de níveis séricos de aminoácidos relevantes, desempenho neurocognitivo e parâmetros eletrofisiológicos cerebrais relevantes e 3 ) para fornecer dados preliminares em relação à capacidade do tratamento com sarcosina para retardar/prevenir a conversão para transtorno psicótico completo. A importância geral do projeto proposto consiste em seu potencial para lançar as bases para um tipo inovador de tratamento para estados prodrômicos de esquizofrenia.