Sarkosin-Präventionstherapie für Personen mit hohem Risiko für Schizophrenie

Schizophrenie ist eine neurologische Entwicklungsstörung, die etwa 1 % der Allgemeinbevölkerung betrifft und aufgrund des enormen menschlichen Leidens und der damit verbundenen wirtschaftlichen Kosten weiterhin eine der größten Herausforderungen der modernen Medizin darstellt. Sobald die Diagnose einer Schizophrenie oder einer verwandten chronischen Psychose gestellt wurde, spricht die Mehrzahl der Patienten nur teilweise auf derzeit verfügbare pharmakologische Behandlungen an und wird von lang anhaltenden Defiziten betroffen sein, die alle Aspekte der geistigen Funktion betreffen.

Dieses ungünstige Ergebnis unterstreicht die Bedeutung einer vorbeugenden Behandlung von Schizophrenie und verwandten Psychosen. Der Begriff der frühen pharmakologischen Intervention während der prodromalen Phase dieser Störungen hat ein doppeltes Ziel: 1) die Behandlung aktiver prodromaler Symptome und 2) die Verhinderung einer weiteren Verschlechterung und Progression in Richtung der ausgewachsenen Störung und Chronifizierung. Insgesamt erhöht es die Möglichkeit, das Einsetzen der diagnostizierbaren Störung zu verhindern, zu verzögern oder zu lindern. Diese Art der Intervention wurde in der Vergangenheit nicht systematisch bewertet, obwohl sie bereits in anderen medizinischen Zweigen eingesetzt wird und möglicherweise bahnbrechend für die Bereitstellungssysteme für psychische Gesundheit ist. Kürzlich hat die Entwicklung verbesserter Kriterien zum Nachweis von Personen mit hohem Risiko für die Entwicklung von Schizophrenie und verwandten Psychosen zu den ersten klinischen Studien geführt, die die Rolle von atypischen Antipsychotika (d. h. Risperidon und Olanzapin) für diese Personen bewerteten. Die Ergebnisse dieser Studien weisen darauf hin, dass aus einer frühen Intervention erhebliche klinische Vorteile resultieren können, weisen aber auch auf die Nachteile hin, wenn Patienten in einem sehr frühen Krankheitsstadium Antipsychotika ausgesetzt werden, die mit schwächenden (d. h. motorische, metabolische) Nebenwirkungen.

Das Gesamtziel des vorgeschlagenen Projekts ist die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit des N-Methyl-D-Aspartat-Glutamat-Rezeptor (NMDAR)-Modulators, des Glycin-Transport-Inhibitors Sarcosin (N-Methylglycin) für die Behandlung von Personen, die die Kriterien für prodromale Schizophrenie-Syndrome erfüllen. Die Dysfunktion von NMDAR spielt eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der Schizophrenie und der Etablierung neurologischer Entwicklungsdefizite. Während des letzten Jahrzehnts wurde gezeigt, dass eine pharmakologische Behandlung mit Verbindungen, die die NMDAR-vermittelte Neurotransmission aufgrund ihrer agonistischen Aktivität an der NMDAR-assoziierten Glycinstelle (z. Glycin, D-Serin) führt zu signifikanten Symptomreduktionen bei Patienten mit chronischer Schizophrenie. Darüber hinaus deuten vorläufige Ergebnisse darauf hin, dass die Behandlung mit Glycin auch für Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung von Schizophrenie von Vorteil sein kann. Durch die Erhöhung der synaptischen Glycinspiegel kann Sarcosin verbesserte therapeutische Wirkungen bei Personen mit hohem Risiko erzeugen. Sarcosin ist eine natürliche Aminosäure, von der bereits gezeigt wurde, dass sie positive, negative und kognitive Symptome bei Patienten mit chronischer und akuter Schizophrenie reduziert. Zu den Vorteilen der Verwendung von Sarcosin-Agonisten gegenüber Glycin-Site-Agonisten gehören die relativ niedrige erforderliche Dosis und das Fehlen bekannter Nebenwirkungen. Synthetische Verbindungen, die Sarcosin konzeptionell ähnlich sind, befinden sich derzeit in verschiedenen Stadien der Entwicklung durch große pharmakologische Firmen.

In dem vorgeschlagenen Projekt werden während eines Zeitraums von drei Jahren 60 Personen, die prodromale Kriterien erfüllen, nach dem Zufallsprinzip in eine 16-wöchige, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Parallelgruppenstudie mit 2 g/Tag Sarkosin aufgenommen, mit einer optionalen 8-wöchigen Open-Label-Studie Verlängerung. Klinische, neurokognitive, elektrophysiologische Aminosäuren (d.h. Glycin, Serin, Glutamat) und genetische Untersuchungen werden während der Studie durchgeführt. Die spezifischen Ziele des vorgeschlagenen Projekts sind: 1) die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sarcosin als aktive Behandlung prodromaler Symptome, 2) die Bewertung der Sarcosinwirkungen in Bezug auf relevante Aminosäuren im Serum, neurokognitive Leistung und relevante elektrophysiologische Parameter des Gehirns und 3 ), um vorläufige Daten in Bezug auf die Fähigkeit der Sarkosinbehandlung zu liefern, die Konversion zu einer ausgewachsenen psychotischen Störung zu verzögern/zu verhindern. Die Gesamtbedeutung des vorgeschlagenen Projekts besteht in seinem Potenzial, die Grundlagen für eine innovative Art der Behandlung von Prodromalzuständen der Schizophrenie zu legen.