Terapia preventiva con sarcosina per individui ad alto rischio di schizofrenia

La schizofrenia è un disturbo del neurosviluppo che colpisce circa l'1% della popolazione generale e continua ad essere una delle maggiori sfide della medicina moderna a causa delle enormi sofferenze umane e dei costi economici che comporta. Una volta fatta la diagnosi di schizofrenia o di una psicosi cronica correlata, la maggior parte dei pazienti risponderà solo parzialmente ai trattamenti farmacologici attualmente disponibili e sarà afflitta da deficit di vecchia data che interessano tutti gli aspetti del funzionamento mentale.

Questo risultato sfavorevole evidenzia l'importanza del trattamento preventivo per la schizofrenia e le psicosi correlate. La nozione di intervento farmacologico precoce durante la fase prodromica di questi disturbi ha un duplice scopo: 1) trattare i sintomi prodromici attivi e 2) prevenire un ulteriore deterioramento e la progressione verso il disturbo conclamato e la cronicità. Nel complesso, solleva la possibilità di prevenire, ritardare o migliorare l'insorgenza del disturbo diagnosticabile. Questo tipo di intervento, sebbene già in uso in altre branche mediche e potenzialmente rivoluzionario per i sistemi di erogazione della salute mentale, non è stato sistematicamente valutato in passato. Recentemente, lo sviluppo di criteri migliorati per rilevare individui ad alto rischio di sviluppare schizofrenia e psicosi correlate, ha portato ai primi studi clinici che hanno valutato il ruolo degli antipsicotici atipici (cioè risperidone e olanzapina) per questi soggetti. I risultati di questi studi indicano che significativi benefici clinici possono derivare da un intervento precoce, ma sottolineano anche gli svantaggi di esporre i pazienti in uno stadio molto precoce della malattia a farmaci antipsicotici che sono associati a effetti debilitanti (ad es. effetti collaterali motori, metabolici).

Lo scopo generale del progetto proposto è valutare l'efficacia e la sicurezza del modulatore del recettore del glutammato N-metil-D-aspartato (NMDAR), l'inibitore del trasporto della glicina sarcosina (N-metilglicina) per il trattamento di individui che soddisfano i criteri delle sindromi prodromiche della schizofrenia. La disfunzione di NMDAR gioca un ruolo cardinale nella fisiopatologia della schizofrenia e nella creazione di deficit dello sviluppo neurologico. Durante l'ultimo decennio è stato dimostrato che il trattamento farmacologico con composti che potenziano la neurotrasmissione mediata da NMDAR a causa della loro attività agonistica nel sito della glicina associato a NMDAR (ad es. glicina, D-serina) porta a significative riduzioni dei sintomi nei pazienti affetti da schizofrenia cronica. Inoltre, i risultati preliminari suggeriscono che il trattamento con glicina può anche essere utile per i pazienti ad alto rischio di sviluppare la schizofrenia. Aumentando i livelli sinaptici di glicina, la sarcosina può generare migliori effetti terapeutici in individui ad alto rischio. La sarcosina è un amminoacido naturale che ha già dimostrato di ridurre la sintomatologia positiva, negativa e cognitiva nei pazienti affetti da schizofrenia cronica e acuta. I vantaggi dell'uso degli agonisti del sito della sarcosina rispetto agli agonisti del sito della glicina includono la dose relativamente bassa richiesta e la mancanza di effetti collaterali noti. Composti sintetici concettualmente simili alla sarcosina sono attualmente in vari stadi di sviluppo da parte delle maggiori aziende farmaceutiche.

Nel progetto proposto, durante un periodo di tre anni, 60 individui che soddisfano i criteri prodromici verranno inseriti in modo casuale in uno studio di 16 settimane a gruppi paralleli, in doppio cieco, controllato con placebo con 2 gr/die di sarcosina, con 8 settimane facoltative in aperto estensione. Clinico, neurocognitivo, elettrofisiologico, aminoacidi (es. i livelli di glicina, serina, glutammato) e le valutazioni genetiche saranno eseguite durante lo studio. Gli obiettivi specifici del progetto proposto sono: 1) valutare l'efficacia e la sicurezza della sarcosina come trattamento attivo per i sintomi prodromici, 2) valutare gli effetti della sarcosina in termini di livelli sierici di aminoacidi rilevanti, prestazioni neurocognitive e parametri elettrofisiologici cerebrali rilevanti e 3 ) di fornire dati preliminari sulla capacità del trattamento con sarcosina di ritardare/impedire la conversione a disturbo psicotico conclamato. L'importanza complessiva del progetto proposto consiste nella sua potenzialità di gettare le basi per un tipo innovativo di trattamento degli stati prodromici della schizofrenia.