Sarcosine preventieve therapie voor personen met een hoog risico op schizofrenie

Schizofrenie is een neurologische ontwikkelingsstoornis die ongeveer 1% van de algemene bevolking treft en een van de grootste uitdagingen van de moderne geneeskunde blijft vanwege het enorme menselijke leed en de economische kosten die ermee gepaard gaan. Zodra de diagnose schizofrenie of een verwante chronische psychose is gesteld, zal de meerderheid van de patiënten slechts gedeeltelijk reageren op de momenteel beschikbare farmacologische behandelingen en zullen ze worden geteisterd door langdurige tekorten die alle aspecten van het mentale functioneren aantasten.

Deze ongunstige uitkomst benadrukt het belang van preventieve behandeling van schizofrenie en aanverwante psychosen. De notie van vroege farmacologische interventie tijdens de prodromale fase van deze stoornissen heeft een tweeledig doel: 1) actieve prodromale symptomen behandelen en 2) verdere verslechtering en progressie naar de volwaardige stoornis en chroniciteit voorkomen. Over het algemeen verhoogt het de mogelijkheid om het begin van de diagnosticeerbare aandoening te voorkomen, uit te stellen of te verbeteren. Hoewel dit type interventie al in gebruik is in andere medische branches en mogelijk baanbrekend is voor systemen voor geestelijke gezondheidszorg, is het in het verleden niet systematisch beoordeeld. Onlangs heeft de ontwikkeling van verbeterde criteria voor het opsporen van personen met een hoog risico op het ontwikkelen van schizofrenie en gerelateerde psychosen geleid tot de eerste klinische onderzoeken die de rol van atypische antipsychotica (d.w.z. risperidon en olanzapine) voor deze proefpersonen beoordeelden. De resultaten van deze onderzoeken geven aan dat er geen significante klinische voordelen kunnen worden gehaald uit vroege interventie, maar wijzen ook op de nadelen van het blootstellen van patiënten in een zeer vroeg stadium van de ziekte aan antipsychotica die geassocieerd zijn met slopende (d.w.z. motorische, metabole) bijwerkingen.

Het algemene doel van het voorgestelde project is het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van de N-methyl-D-aspartaatglutamaatreceptor (NMDAR)-modulator, glycinetransportremmer sarcosine (N-methylglycine) voor de behandeling van personen die voldoen aan de criteria voor schizofrenie prodromaal syndroom. De disfunctie van NMDAR speelt een hoofdrol in de pathofysiologie van schizofrenie en het ontstaan ​​van neurologische ontwikkelingsstoornissen. Gedurende het laatste decennium werd aangetoond dat farmacologische behandeling met verbindingen die NMDAR-gemedieerde neurotransmissie versterken vanwege hun agonistische activiteit op de NMDAR-geassocieerde glycineplaats (bijv. glycine, D-serine) leidt tot significante symptoomverminderingen bij patiënten met chronische schizofrenie. Bovendien suggereren voorlopige bevindingen dat behandeling met glycine ook gunstig kan zijn voor patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van schizofrenie. Door de synaptische niveaus van glycine te verhogen, kan sarcosine verbeterde therapeutische effecten genereren bij personen met een hoog risico. Sarcosine is een natuurlijk aminozuur waarvan al is aangetoond dat het positieve, negatieve en cognitieve symptomen vermindert bij zowel chronische als acute schizofreniepatiënten. Voordelen van het gebruik van sarcosine vs. het gebruik van agonisten op de glycineplaats zijn onder meer de relatief lage dosis die nodig is en het ontbreken van bekende bijwerkingen. Synthetische verbindingen die conceptueel vergelijkbaar zijn met sarcosine bevinden zich momenteel in verschillende stadia van ontwikkeling door grote farmacologische bedrijven.

In het voorgestelde project zullen gedurende een periode van drie jaar 60 personen die aan de prodromale criteria voldoen, willekeurig worden opgenomen in een 16 weken durende parallelle groep, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met 2 gr/dag sarcosine, met een optionele open-label studie van 8 weken. verlenging. Klinische, neurocognitieve, elektrofysiologische, aminozuren (d.w.z. glycine, serine, glutamaat) niveaus en genetische beoordelingen zullen tijdens het onderzoek worden uitgevoerd. De specifieke doelstellingen van het voorgestelde project zijn: 1) het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van sarcosine als actieve behandeling van prodromale symptomen, 2) het beoordelen van de effecten van sarcosine in termen van relevante serumspiegels van aminozuren, neurocognitieve prestaties en relevante elektrofysiologische parameters van de hersenen en 3 ) om voorlopige gegevens te verstrekken met betrekking tot het vermogen van sarcosinebehandeling om conversie naar een volwaardige psychotische stoornis te vertragen/voorkomen. Het algemene belang van het voorgestelde project bestaat uit het potentieel om de basis te leggen voor een innovatief type behandeling van schizofrenie prodromale toestanden.