Sekventiel versus kombinationskemoterapi ved avanceret kolorektalt karcinom

Mål: Primært mål:

At vurdere effektiviteten, defineret som samlet overlevelse, af sekventiel versus kombinationskemoterapi til fremskreden CRC.

Sekundære mål er at vurdere:

Til vurdering af tumorrespons (CR, PR eller SD) Progressionsfri overlevelse Livskvalitet Toksicitetsprofil Metode Åbent, randomiseret multicenter fase III-studie. Randomisering efter center vil blive centraliseret af IKC. Antal patienter 820 Hovedkriterier for inklusion Histologi og iscenesættelse af sygdom

• Histologisk bevist fremskreden CRC; ikke modtagelig for helbredende kirurgi;
• Bemærk: I tilfælde af en enkelt metastase bør der opnås histologisk eller cytologisk bevis for kolorektalt karcinom før randomisering.
• Målbar eller evaluerbar sygdom. Serum CEA som eneste parameter for sygdomsaktivitet er ikke tilladt.

Generelle betingelser

• Skriftligt informeret samtykke;
• Alder 18 år og derover;
• WHO præstationsstatus 0-2;
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (WBC > 3,0 x 109/L, blodplader > 100 x 109/L, Hb > 6 mmol/L);
• Tilstrækkelig leverfunktion: total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse, ASAT og ALAT < 3 x øvre normalgrænser (i tilfælde af levermetastaser < 5 x øvre normalgrænser);
• Tilstrækkelig nyrefunktion: kreatinin < 1,5 x øvre normalgrænser. Andet
• Forventet tilstrækkelig opfølgning.

Hovedkriterier for udelukkelse Generelle betingelser

• Graviditet eller amning;
• Patienter (M/K) med reproduktionspotentiale, der ikke implementerer tilstrækkelige præventionsforanstaltninger.

Tidligere eller nuværende historie

• Forudgående kemoterapi for fremskreden sygdom; forudgående adjuverende kemoterapi er tilladt, forudsat at den sidste lægemiddeladministration fandt sted mere end 6 måneder før randomisering.
• Alvorlige samtidige sygdomme, der forhindrer sikker administration af kemoterapi eller sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsens vurderinger;
• Alvorlige aktive infektioner;
• Inflammatorisk tarmsygdom eller andre sygdomme forbundet med kronisk diarré;
• Tidligere omfattende bestråling af bækken eller mave;
• Andre maligniteter inden for de seneste 5 år med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen eller plade- eller basalcellekarcinom i huden.

Samtidige behandlinger

• Samtidig (eller inden for 4 uger før randomisering) administration af et hvilket som helst andet eksperimentelt lægemiddel, der undersøges;
• Samtidig behandling med enhver anden kræftbehandling. Testprodukt, dosis og indgivelsesmåde Arm A Første linje: capecitabin

Hver 3. uge (q 3):

capecitabin 1250 mg/m2 oralt b.i.d. på dag 1-14. Denne tidsplan vil blive fortsat indtil progression eller uacceptabel toksicitet. Fortsættelse efter 6 måneder uden sygdomsprogression og/eller alvorlig toksicitet efter investigators skøn.

Anden linje: irinotecan

Hver 3. uge (q 3):

irinotecan 350 mg/m2 IV infusion på dag 1. Denne tidsplan vil blive fortsat indtil progression eller uacceptabel toksicitet. Fortsættelse efter 6 måneder uden sygdomsprogression og/eller alvorlig toksicitet efter investigators skøn.

Tredje linje: oxaliplatin plus capecitabin oxaliplatin 130 mg/m2 IV infusion på dag 1 og capecitabin 1000 mg/m2 oralt b.i.d. på dag 1-14. Denne tidsplan vil blive fortsat indtil progression eller uacceptabel toksicitet. Fortsættelse efter 6 måneder uden sygdomsprogression og/eller alvorlig toksicitet efter investigators skøn.

Arm B Første linje: irinotecan plus capecitabin

Hver 3. uge (q 3):

irinotecan 250 mg/m2 IV infusion på 30 minutter på dag 1 2 timer efter seponering af infusionen efterfulgt af capecitabin 1000 mg/m2 oralt b.i.d. på dag 1-14. Denne tidsplan vil blive fortsat indtil progression eller uacceptabel toksicitet. Fortsættelse efter 6 måneder uden sygdomsprogression og/eller alvorlig toksicitet efter investigators skøn.

Anden linje: oxaliplatin plus capecitabin

Hver 3. uge (q 3):

oxaliplatin 130 mg/m2 IV infusion på 2 timer på dag 1 og capecitabin 1000 mg/m2 oralt b.i.d. på dag 1-14. Denne tidsplan vil blive fortsat indtil progression eller uacceptabel toksicitet. Fortsættelse efter 6 måneder uden sygdomsprogression og/eller alvorlig toksicitet efter investigators skøn.

Behandlingsvarighed og opfølgning Behandlingen fortsættes indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Patienterne vil blive fulgt af CT-scanning hver 9. uge for respons under behandling eller på et hvilket som helst andet tidspunkt, hvor der er mistanke om progression. Efter ophør af kemoterapi vil patienterne blive fulgt hver 3. måned indtil døden. Dødsfald eller progression skal rapporteres, når det sker.

Kriterier for evaluering Effektivitet Alle patienter vil blive inkluderet i overlevelsesanalysen (intent-to-treat). Alle patienter, der modtager > 9 ugers behandling (dvs. 3 cyklusser), vil blive betragtet som evaluerbare for respons, medmindre der er dokumenteret progression tidligere.

Sikkerhedsprofil Sikkerhed vil blive analyseret i hver behandlingsgruppe. Patienter, der har modtaget > behandlingsdoser, kan vurderes for toksicitet. Evaluering vil blive udført af patienten og efter cyklus på intention-to-treat-populationen. Klinisk og laboratorietoksicitet/symptomatologi vil blive klassificeret i henhold til NCI fælles kriterier. De uønskede hændelser, som ikke er rapporteret i NCI's almindelige kriterier, vil blive klassificeret som: mild, moderat, svær, livstruende.

Statistisk metode Den forventede mediane overlevelse i arm A (standardarm) er 14 måneder. Det forventes, at median overlevelse i arm B (eksperimentel arm) vil være 19 måneder. 620 patienter (310 i hver arm) er nødvendige for at vise denne stigning i median overlevelse (>=0,05 og >=0,80).

Stratificeringsparametre Patienter vil blive stratificeret for følgende parametre:

• WHO præstationsstatus 0-1 mod 2
• Serum LDH normal versus over normal
• Tidligere adjuverende terapi versus ingen tidligere adjuverende terapi
• Overvejende lokalisering af metastaser i leveren vs. ekstrahepatiske steder
• Pr. deltagende institution