Sequentielle versus Kombinationschemotherapie bei fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom

Ziele: Hauptziel:

Zur Beurteilung der Wirksamkeit, definiert als Gesamtüberleben, einer sequentiellen versus einer Kombinationschemotherapie bei fortgeschrittenem Darmkrebs.

Sekundäre Ziele sind die Bewertung:

Zur Beurteilung der Tumorreaktion (CR, PR oder SD). Progressionsfreies Überleben. Lebensqualität. Toxizitätsprofil. Methodik. Offene, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie. Die Randomisierung nach Zentrum wird vom IKC zentralisiert. Anzahl der Patienten 820 Hauptkriterien für die Aufnahme Histologie und Krankheitsstadium

• Histologisch nachgewiesenes fortgeschrittenes CRC; nicht für eine kurative Operation geeignet;
• Zu beachten: Im Falle einer einzelnen Metastasierung sollte vor der Randomisierung ein histologischer oder zytologischer Nachweis eines kolorektalen Karzinoms erfolgen.
• Messbare oder auswertbare Krankheit. Serum-CEA als einziger Parameter für die Krankheitsaktivität ist nicht zulässig.

Allgemeine Bedingungen

• Schriftliche Einverständniserklärung;
• Alter 18 Jahre und älter;
• WHO-Leistungsstatus 0-2;
• Ausreichende Knochenmarksfunktion (WBC > 3,0 x 109/L, Blutplättchen > 100 x 109/L, Hb > 6 mmol/L);
• Ausreichende Leberfunktion: Gesamtbilirubin < 1,5 x oberer Normalwert, ASAT und ALAT < 3 x oberer Normalwert (bei Lebermetastasen < 5 x oberer Normalwert);
• Ausreichende Nierenfunktion: Kreatinin < 1,5 x obere Normgrenzen. Andere
• Erwartete Angemessenheit der Nachverfolgung.

Hauptausschlusskriterien Allgemeine Bedingungen

• Schwangerschaft oder Stillzeit;
• Patienten (M/F) mit reproduktivem Potenzial, die keine angemessenen Verhütungsmaßnahmen anwenden.

Vorherige oder aktuelle Geschichte

• Vorherige Chemotherapie bei fortgeschrittener Erkrankung; Eine vorherige adjuvante Chemotherapie ist zulässig, sofern die letzte Medikamentengabe mehr als 6 Monate vor der Randomisierung erfolgte.
• Schwerwiegende Begleiterkrankungen, die die sichere Verabreichung einer Chemotherapie verhindern oder die Studienauswertungen beeinträchtigen könnten;
• Schwerwiegende aktive Infektionen;
• entzündliche Darmerkrankung oder andere Erkrankungen, die mit chronischem Durchfall einhergehen;
• Vorherige großflächige Bestrahlung des Beckens oder Abdomens;
• Andere bösartige Erkrankungen in den letzten 5 Jahren mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder Plattenepithelkarzinomen oder Basalzellkarzinomen der Haut.

Begleitbehandlungen

• Gleichzeitige (oder innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung) Verabreichung eines anderen untersuchten experimentellen Arzneimittels;
• Gleichzeitige Behandlung mit einer anderen Krebstherapie. Testprodukt, Dosis und Verabreichungsart Arm A Erstlinie: Capecitabin

Alle 3 Wochen (q 3):

Capecitabin 1250 mg/m2 oral b.i.d. am Tag 1-14. Dieser Zeitplan wird bis zum Fortschreiten oder einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Fortsetzung nach 6 Monaten ohne Krankheitsprogression und/oder schwere Toxizität nach Ermessen des Prüfarztes.

Zweite Zeile: Irinotecan

Alle 3 Wochen (q 3):

Irinotecan 350 mg/m2 IV-Infusion am ersten Tag. Dieser Zeitplan wird bis zum Fortschreiten oder einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Fortsetzung nach 6 Monaten ohne Krankheitsprogression und/oder schwere Toxizität nach Ermessen des Prüfarztes.

Dritte Linie: Oxaliplatin plus Capecitabin Oxaliplatin 130 mg/m2 IV-Infusion am ersten Tag und Capecitabin 1000 mg/m2 oral zweimal täglich. am Tag 1-14. Dieser Zeitplan wird bis zum Fortschreiten oder einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Fortsetzung nach 6 Monaten ohne Krankheitsprogression und/oder schwere Toxizität nach Ermessen des Prüfarztes.

Arm B Erste Linie: Irinotecan plus Capecitabin

Alle 3 Wochen (q 3):

Irinotecan 250 mg/m2 IV-Infusion in 30 Minuten am Tag 1 2 Stunden nach Absetzen der Infusion, gefolgt von Capecitabin 1000 mg/m2 oral zweimal täglich. am Tag 1-14. Dieser Zeitplan wird bis zum Fortschreiten oder einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Fortsetzung nach 6 Monaten ohne Krankheitsprogression und/oder schwere Toxizität nach Ermessen des Prüfarztes.

Zweite Linie: Oxaliplatin plus Capecitabin

Alle 3 Wochen (q 3):

Oxaliplatin 130 mg/m2 IV-Infusion in 2 Stunden am Tag 1 und Capecitabin 1000 mg/m2 oral zweimal täglich. am Tag 1-14. Dieser Zeitplan wird bis zum Fortschreiten oder einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Fortsetzung nach 6 Monaten ohne Krankheitsprogression und/oder schwere Toxizität nach Ermessen des Prüfarztes.

Dauer der Behandlung und Nachsorge Die Behandlung wird bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Während der Behandlung oder zu jedem anderen Zeitpunkt, an dem eine Progression vermutet wird, werden die Patienten alle 9 Wochen mittels CT-Scan auf ihr Ansprechen untersucht. Nach Beendigung der Chemotherapie werden die Patienten alle drei Monate bis zum Tod beobachtet. Tod oder Progression sollten bei jedem Auftreten gemeldet werden.

Kriterien zur Bewertung der Wirksamkeit Alle Patienten werden in die Überlebensanalyse (Intent-to-Treat) einbezogen. Alle Patienten, die eine Behandlungsdauer von mehr als 9 Wochen (d. h. 3 Zyklen) erhalten, werden hinsichtlich ihres Ansprechens als auswertbar angesehen, es sei denn, eine dokumentierte Progression trat früher auf.

Sicherheitsprofil Die Sicherheit wird in jeder Behandlungsgruppe analysiert. Patienten, die > Behandlungsdosen erhalten haben, können auf Toxizität untersucht werden. Die Bewertung erfolgt patienten- und zyklusbezogen an der zu behandelnden Population. Die klinische und labortechnische Toxizität/Symptomatik wird nach den gemeinsamen NCI-Kriterien bewertet. Die unerwünschten Ereignisse, die nicht in den allgemeinen NCI-Kriterien gemeldet werden, werden wie folgt eingestuft: leicht, mittelschwer, schwer, lebensbedrohlich.

Statistische Methodik Die erwartete mittlere Überlebenszeit in Arm A (Standardarm) beträgt 14 Monate. Es wird erwartet, dass die mittlere Überlebenszeit in Arm B (experimenteller Arm) 19 Monate beträgt. Es sind 620 Patienten (310 in jedem Arm) erforderlich, um diesen Anstieg der mittleren Überlebenszeit (>=0,05 und >=0,80) zu zeigen.

Stratifizierungsparameter: Die Patienten werden nach folgenden Parametern stratifiziert:

• WHO-Leistungsstatus 0-1 vs. 2
• Serum-LDH normal gegenüber über dem Normalwert
• Vorherige adjuvante Therapie im Vergleich zu keiner vorherigen adjuvanten Therapie
• Vorwiegende Lokalisierung von Metastasen in der Leber im Vergleich zu extrahepatischen Lokalisation(en)
• Pro teilnehmender Institution