Chimiothérapie séquentielle versus polychimiothérapie dans le carcinome colorectal avancé

Objectifs : Objectif principal :

Évaluer l'efficacité, définie comme la survie globale, de la chimiothérapie séquentielle par rapport à la chimiothérapie combinée pour le CCR avancé.

Les objectifs secondaires sont d'évaluer :

Pour évaluer la réponse tumorale (CR, PR ou SD) Survie sans progression Qualité de vie Profil de toxicité Méthodologie Étude ouverte, randomisée, multicentrique de phase III. La randomisation par centre sera centralisée par IKC. Nombre de patients 820 Principaux critères d'inclusion Histologie et stadification de la maladie

• CCR avancé histologiquement prouvé ; ne se prête pas à la chirurgie curative ;
• À noter : en cas de métastase unique, une preuve histologique ou cytologique de carcinome colorectal doit être obtenue avant la randomisation.
• Maladie mesurable ou évaluable. L'ACE sérique en tant que seul paramètre de l'activité de la maladie n'est pas autorisée.

Conditions générales

• Consentement éclairé écrit ;
• 18 ans et plus ;
• Indice de performance OMS 0-2 ;
• Fonction adéquate de la moelle osseuse (GB > 3,0 x 109/L, plaquettes > 100 x 109/L, Hb > 6 mmol/L) ;
• Fonction hépatique adéquate : bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure de la normale, ASAT et ALAT < 3 x limites supérieures de la normale (en cas de métastases hépatiques < 5 x limites supérieures de la normale) ;
• Fonction rénale adéquate : créatinine < 1. 5 x limites normales supérieures. Autre
• Adéquation attendue du suivi.

Principaux critères d'exclusion Conditions générales

• Grossesse ou allaitement;
• Patients (H/F) à potentiel reproductif ne mettant pas en œuvre des mesures contraceptives adéquates.

Antécédents antérieurs ou actuels

• Chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée ; une chimiothérapie adjuvante préalable est autorisée, à condition que la dernière administration du médicament ait eu lieu plus de 6 mois avant la randomisation.
• Maladies concomitantes graves empêchant l'administration sûre de la chimiothérapie ou susceptibles d'interférer avec les évaluations de l'étude ;
• Infections actives graves ;
• Maladie intestinale inflammatoire ou autres maladies associées à une diarrhée chronique ;
• Irradiation extensive antérieure du bassin ou de l'abdomen ;
• Autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'un carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau correctement traité.

Traitements concomitants

• Administration concomitante (ou dans les 4 semaines précédant la randomisation) de tout autre médicament expérimental à l'étude ;
• Traitement concomitant avec tout autre traitement anticancéreux. Produit à tester, dose et mode d'administration Bras A Première intention : capécitabine

Toutes les 3 semaines (q 3) :

capécitabine 1250 mg/m2 par voie orale b.i.d. les jours 1 à 14. Ce calendrier sera poursuivi jusqu'à progression ou toxicité inacceptable. Poursuite après 6 mois sans progression de la maladie et/ou toxicité sévère à la discrétion de l'investigateur.

Deuxième ligne : irinotécan

Toutes les 3 semaines (q 3) :

irinotécan 350 mg/m2 en perfusion IV le jour 1. Ce calendrier sera poursuivi jusqu'à progression ou toxicité inacceptable. Poursuite après 6 mois sans progression de la maladie et/ou toxicité sévère à la discrétion de l'investigateur.

Troisième intention : oxaliplatine plus capécitabine oxaliplatine 130 mg/m2 en perfusion IV le jour 1 et capécitabine 1 000 mg/m2 par voie orale b.i.d. les jours 1 à 14. Ce calendrier sera poursuivi jusqu'à progression ou toxicité inacceptable. Poursuite après 6 mois sans progression de la maladie et/ou toxicité sévère à la discrétion de l'investigateur.

Bras B Première intention : irinotécan plus capécitabine

Toutes les 3 semaines (q 3) :

irinotécan 250 mg/m2 en perfusion IV en 30 minutes le jour 1 2 heures après l'arrêt de la perfusion suivi de capécitabine 1000 mg/m2 par voie orale b.i.d. les jours 1 à 14. Ce calendrier sera poursuivi jusqu'à progression ou toxicité inacceptable. Poursuite après 6 mois sans progression de la maladie et/ou toxicité sévère à la discrétion de l'investigateur.

Deuxième intention : oxaliplatine plus capécitabine

Toutes les 3 semaines (q 3) :

oxaliplatine 130 mg/m2 en perfusion IV en 2 heures le jour 1 et capécitabine 1000 mg/m2 par voie orale b.i.d. les jours 1 à 14. Ce calendrier sera poursuivi jusqu'à progression ou toxicité inacceptable. Poursuite après 6 mois sans progression de la maladie et/ou toxicité sévère à la discrétion de l'investigateur.

Durée du traitement et suivi Le traitement est poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients seront suivis par tomodensitométrie toutes les 9 semaines pour la réponse pendant le traitement, ou à tout autre moment où une progression est suspectée. Après l'arrêt de la chimiothérapie, les patients seront suivis tous les 3 mois jusqu'au décès. Le décès ou la progression doivent être signalés chaque fois qu'ils surviennent.

Critères d'évaluation Efficacité Tous les patients seront inclus dans l'analyse de survie (intention de traiter). Tous les patients recevant > 9 semaines de traitement (c'est-à-dire 3 cycles) seront considérés comme évaluables pour la réponse, sauf si une progression documentée s'est produite plus tôt.

Profil de sécurité La sécurité sera analysée dans chaque groupe de traitement. Les patients ayant reçu > doses de traitement sont évaluables pour la toxicité. L'évaluation sera réalisée par patient et par cycle sur la population en intention de traiter. La toxicité/symptomatologie clinique et de laboratoire sera classée selon les critères communs du NCI. Les événements indésirables qui ne sont pas signalés dans les critères communs du NCI seront classés comme suit : légers, modérés, graves, menaçant le pronostic vital.

Méthodologie statistique La médiane de survie attendue dans le bras A (bras standard) est de 14 mois. Il est prévu que la médiane de survie dans le bras B (bras expérimental) sera de 19 mois. 620 patients (310 dans chaque bras) sont nécessaires pour montrer cette augmentation de la médiane de survie (>=0,05 et >=0,80).

Paramètres de stratification Les patients seront stratifiés pour les paramètres suivants :

• Statut de performance OMS 0-1 vs 2
• LDH sérique normale versus supérieure à la normale
• Traitement adjuvant antérieur versus aucun traitement adjuvant antérieur
• Localisation prédominante des métastases dans le foie vs site(s) extrahépatique(s)
• Par établissement participant