Sekventiell kontra kombinationskemoterapi vid avancerad kolorektal karcinom

Mål: Primärt mål:

För att bedöma effekten, definierad som total överlevnad, av sekvensiell kontra kombinationskemoterapi för avancerad CRC.

Sekundära mål är att bedöma:

För att bedöma tumörsvar (CR, PR eller SD) Progressionsfri överlevnad Livskvalitet Toxicitetsprofil Metodologi Öppen, randomiserad multicenter fas III-studie. Randomisering per centrum kommer att centraliseras av IKC. Antal patienter 820 Huvudkriterier för inkludering Histologi och stadieindelning av sjukdom

• Histologiskt bevisad avancerad CRC; inte mottaglig för botande kirurgi;
• Observera: Vid en enstaka metastasering bör histologiska eller cytologiska bevis för kolorektalt karcinom erhållas före randomisering.
• Mätbar eller evaluerbar sjukdom. Serum CEA som enda parameter för sjukdomsaktivitet är inte tillåten.

Allmänna villkor

• Skriftligt informerat samtycke;
• Ålder 18 år och äldre;
• WHO prestationsstatus 0-2;
• Adekvat benmärgsfunktion (WBC > 3,0 x 109/L, blodplättar > 100 x 109/L, Hb > 6 mmol/L);
• Adekvat leverfunktion: total bilirubin < 1,5 x övre normalgräns, ASAT och ALAT < 3 x övre normalgränser (vid levermetastaser < 5 x övre normala gränser);
• Tillräcklig njurfunktion: kreatinin < 1,5 x övre normala gränser. Övrig
• Förväntad tillräcklig uppföljning.

Huvudkriterier för uteslutning Allmänna villkor

• Graviditet eller amning;
• Patienter (M/F) med reproduktionspotential som inte implementerar adekvata preventivmedel.

Tidigare eller aktuell historik

• Tidigare kemoterapi för avancerad sjukdom; tidigare adjuvant kemoterapi är tillåten, förutsatt att den senaste läkemedelsadministrationen ägde rum mer än 6 månader före randomiseringen.
• Allvarliga samtidiga sjukdomar som förhindrar säker administrering av kemoterapi eller sannolikt kommer att störa studiebedömningarna;
• Allvarliga aktiva infektioner;
• Inflammatorisk tarmsjukdom eller andra sjukdomar associerade med kronisk diarré;
• Tidigare omfattande bestrålning av bäcken eller buk;
• Andra maligniteter under de senaste 5 åren med undantag för adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen eller skivepitel- eller basalcellscancer i huden.

Samtidiga behandlingar

• Samtidig (eller inom 4 veckor före randomisering) administrering av något annat experimentellt läkemedel som undersöks;
• Samtidig behandling med någon annan anti-cancerterapi. Testprodukt, dos och administreringssätt Arm A Första linjen: capecitabin

Var tredje vecka (q 3):

capecitabin 1250 mg/m2 oralt b.i.d. dag 1-14. Detta schema kommer att fortsätta tills progression eller oacceptabel toxicitet. Fortsättning efter 6 månader utan sjukdomsprogression och/eller allvarlig toxicitet enligt utredarens gottfinnande.

Andra raden: irinotecan

Var tredje vecka (q 3):

irinotekan 350 mg/m2 IV infusion på dag 1. Detta schema kommer att fortsätta tills progression eller oacceptabel toxicitet. Fortsättning efter 6 månader utan sjukdomsprogression och/eller allvarlig toxicitet enligt utredarens gottfinnande.

Tredje linjen: oxaliplatin plus capecitabin oxaliplatin 130 mg/m2 IV infusion dag 1 och capecitabin 1000 mg/m2 oralt b.i.d. dag 1-14. Detta schema kommer att fortsätta tills progression eller oacceptabel toxicitet. Fortsättning efter 6 månader utan sjukdomsprogression och/eller allvarlig toxicitet enligt utredarens gottfinnande.

Arm B Första linjen: irinotekan plus capecitabin

Var tredje vecka (q 3):

irinotekan 250 mg/m2 IV infusion på 30 minuter på dag 1 2 timmar efter avslutad infusion följt av capecitabin 1000 mg/m2 oralt b.i.d. dag 1-14. Detta schema kommer att fortsätta tills progression eller oacceptabel toxicitet. Fortsättning efter 6 månader utan sjukdomsprogression och/eller allvarlig toxicitet enligt utredarens gottfinnande.

Andra raden: oxaliplatin plus capecitabin

Var tredje vecka (q 3):

oxaliplatin 130 mg/m2 IV infusion på 2 timmar på dag 1 och capecitabin 1000 mg/m2 oralt b.i.d. dag 1-14. Detta schema kommer att fortsätta tills progression eller oacceptabel toxicitet. Fortsättning efter 6 månader utan sjukdomsprogression och/eller allvarlig toxicitet enligt utredarens gottfinnande.

Behandlingens varaktighet och uppföljning Behandlingen fortsätter tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Patienterna kommer att följas av CT-skanning var 9:e vecka för svar under behandlingen, eller vid något annat tillfälle då progression misstänks. Efter avslutad kemoterapi kommer patienter att följas var tredje månad fram till döden. Dödsfall eller progression ska rapporteras närhelst det inträffar.

Kriterier för utvärdering Effekt Alla patienter kommer att inkluderas i överlevnadsanalysen (intent-to-treat). Alla patienter som får > 9 veckors behandling (dvs. 3 cykler) kommer att anses vara utvärderbara för svar, såvida inte dokumenterad progression inträffat tidigare.

Säkerhetsprofil Säkerheten kommer att analyseras i varje behandlingsgrupp. Patienter som har fått > behandlingsdoser kan utvärderas med avseende på toxicitet. Utvärdering kommer att utföras av patienten och genom cykel på den avsikt att behandla populationen. Klinisk och laboratorietoxicitet/symptomatologi kommer att graderas enligt NCI:s gemensamma kriterier. De biverkningar som inte rapporteras i NCI gemensamma kriterier kommer att graderas som: mild, måttlig, svår, livshotande.

Statistisk metod Förväntad medianöverlevnad i arm A (standardarm) är 14 månader. Det förväntas att medianöverlevnaden i arm B (experimentell arm) kommer att vara 19 månader. 620 patienter (310 i varje arm) behövs för att visa denna ökning i medianöverlevnad (>=0,05 och >=0,80).

Stratifieringsparametrar Patienterna kommer att stratifieras för följande parametrar:

• WHO prestationsstatus 0-1 mot 2
• Serum LDH normalt kontra över normalt
• Tidigare adjuvant terapi kontra ingen tidigare adjuvant terapi
• Övervägande lokalisering av metastaser i levern kontra extrahepatiska platser
• Per deltagande institution