Quimioterapia Sequencial versus Combinada no Carcinoma Colorretal Avançado

Objetivos: Objetivo principal:

Avaliar a eficácia, definida como sobrevida global, da quimioterapia sequencial versus combinada para CRC avançado.

Os objetivos secundários são avaliar:

Para avaliar a resposta tumoral (CR, PR ou SD) Sobrevida livre de progressão Qualidade de vida Perfil de toxicidade Metodologia Estudo multicêntrico aberto e randomizado de fase III. A randomização por centro será centralizada pelo IKC. Número de pacientes 820 Principais critérios de inclusão Histologia e estadiamento da doença

• CCR avançado histologicamente comprovado; não passível de cirurgia curativa;
• Importante: No caso de metástase única, deve-se obter prova histológica ou citológica de carcinoma colorretal antes da randomização.
• Doença mensurável ou avaliável. O CEA sérico como único parâmetro para a atividade da doença não é permitido.

Condições Gerais

• Consentimento informado por escrito;
• Idade 18 anos e acima;
• Estado de desempenho da OMS 0-2;
• Função adequada da medula óssea (WBC > 3,0 x 109/L, plaquetas > 100 x 109/L, Hb > 6 mmol/L);
• Função hepática adequada: bilirrubina total < 1,5 x limite superior normal, ASAT e ALAT < 3 x limite superior normal (no caso de metástases hepáticas < 5 x limite superior normal);
• Função renal adequada: creatinina < 1,5 x limites superiores normais. Outro
• Adequação esperada do acompanhamento.

Principais critérios de exclusão Condições gerais

• Gravidez ou lactação;
• Pacientes (M/F) com potencial reprodutivo que não implementam medidas anticoncepcionais adequadas.

Histórico anterior ou atual

• Quimioterapia prévia para doença avançada; quimioterapia adjuvante prévia é permitida, desde que a última administração do medicamento tenha ocorrido mais de 6 meses antes da randomização.
• Doenças graves concomitantes que impeçam a administração segura da quimioterapia ou que possam interferir nas avaliações do estudo;
• Infecções ativas graves;
• Doença inflamatória intestinal ou outras doenças associadas a diarreia crónica;
• Extensa irradiação prévia da pelve ou abdome;
• Outras neoplasias malignas nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado ou carcinoma escamoso ou basocelular da pele.

Tratamentos concomitantes

• Administração concomitante (ou dentro de 4 semanas antes da randomização) de qualquer outra droga experimental sob investigação;
• Tratamento concomitante com qualquer outra terapia anticancerígena. Produto em teste, dose e modo de administração Braço A Primeira linha: capecitabina

A cada 3 semanas (q 3):

capecitabina 1250 mg/m2 por via oral b.i.d. no dia 1-14. Este cronograma será continuado até a progressão ou toxicidade inaceitável. Continuação após 6 meses sem progressão da doença e/ou toxicidade grave a critério do investigador.

Segunda linha: irinotecano

A cada 3 semanas (q 3):

irinotecano 350 mg/m2 IV em infusão no dia 1. Este cronograma será continuado até a progressão ou toxicidade inaceitável. Continuação após 6 meses sem progressão da doença e/ou toxicidade grave a critério do investigador.

Terceira linha: oxaliplatina mais capecitabina oxaliplatina 130 mg/m2 infusão IV no dia 1 e capecitabina 1000 mg/m2 por via oral b.i.d. no dia 1-14. Este cronograma será continuado até a progressão ou toxicidade inaceitável. Continuação após 6 meses sem progressão da doença e/ou toxicidade grave a critério do investigador.

Braço B Primeira linha: irinotecano mais capecitabina

A cada 3 semanas (q 3):

irinotecano 250 mg/m2 IV em infusão em 30 minutos no dia 1 2 horas após a descontinuação da infusão seguida de capecitabina 1000 mg/m2 por via oral b.i.d. no dia 1-14. Este cronograma será continuado até a progressão ou toxicidade inaceitável. Continuação após 6 meses sem progressão da doença e/ou toxicidade grave a critério do investigador.

Segunda linha: oxaliplatina mais capecitabina

A cada 3 semanas (q 3):

oxaliplatina 130 mg/m2 IV infusão em 2 horas no dia 1 e capecitabina 1000 mg/m2 oralmente b.i.d. no dia 1-14. Este cronograma será continuado até a progressão ou toxicidade inaceitável. Continuação após 6 meses sem progressão da doença e/ou toxicidade grave a critério do investigador.

Duração do tratamento e acompanhamento O tratamento é continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os pacientes serão acompanhados por tomografia computadorizada a cada 9 semanas para resposta durante o tratamento ou em qualquer outro momento em que houver suspeita de progressão. Após o término da quimioterapia, os pacientes serão acompanhados a cada 3 meses até o óbito. Morte ou progressão devem ser relatadas sempre que ocorrer.

Critérios de avaliação Eficácia Todos os pacientes serão incluídos na análise de sobrevida (intenção de tratar). Todos os pacientes recebendo > 9 semanas de tratamento (ou seja, 3 ciclos) serão considerados avaliáveis ​​para resposta, a menos que a progressão documentada tenha ocorrido anteriormente.

Perfil de segurança A segurança será analisada em cada grupo de tratamento. Os pacientes que receberam > doses de tratamento são avaliados quanto à toxicidade. A avaliação será realizada por paciente e por ciclo na população com intenção de tratar. A toxicidade/sintomatologia clínica e laboratorial será classificada de acordo com os critérios comuns do NCI. Os eventos adversos que não são relatados nos critérios comuns do NCI serão classificados como: leve, moderado, grave, risco de vida.

Metodologia estatística A sobrevida média esperada no braço A (braço padrão) é de 14 meses. Prevê-se que a sobrevida média no braço B (braço experimental) seja de 19 meses. São necessários 620 pacientes (310 em cada braço) para mostrar esse aumento na sobrevida média (>=0,05 e >=0,80).

Parâmetros de estratificação Os pacientes serão estratificados para os seguintes parâmetros:

• Estado de desempenho da OMS 0-1 vs 2
• LDH sérico normal versus acima do normal
• Terapia adjuvante anterior versus nenhuma terapia adjuvante anterior
• Localização predominante de metástases no fígado vs sítio(s) extra-hepático(s)
• Por instituição participante