Chemioterapia sekwencyjna i skojarzona w zaawansowanym raku jelita grubego

Cele: Cel główny:

Ocena skuteczności, zdefiniowanej jako całkowite przeżycie, chemioterapii sekwencyjnej w porównaniu z chemioterapią skojarzoną w przypadku zaawansowanego CRC.

Cele drugorzędne to ocena:

Ocena odpowiedzi guza (CR, PR lub SD) Przeżycie wolne od progresji Jakość życia Profil toksyczności Metodologia Otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie III fazy. Randomizacja przez ośrodek zostanie scentralizowana przez IKC. Liczba pacjentów 820 Główne kryteria włączenia Histologia i stopień zaawansowania choroby

• Potwierdzony histologicznie zaawansowany CRC; nie nadaje się do operacji leczniczej;
• Uwaga: W przypadku pojedynczego przerzutu, przed randomizacją należy uzyskać histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie raka jelita grubego.
• Mierzalna lub możliwa do oceny choroba. Surowica CEA jako jedyny parametr aktywności choroby jest niedozwolona.

Ogólne warunki

• Pisemna świadoma zgoda;
• Wiek 18 lat i więcej;
• Stan sprawności WHO 0-2;
• Właściwa czynność szpiku kostnego (WBC > 3,0 x 109/l, płytki krwi > 100 x 109/l, Hb > 6 mmol/l);
• Właściwa czynność wątroby: bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy, AspAT i ALAT < 3 x górna granica normy (w przypadku przerzutów do wątroby < 5 x górna granica normy);
• Prawidłowa czynność nerek: kreatynina < 1,5 x górna granica normy. Inny
• Oczekiwana adekwatność działań następczych.

Główne kryteria wykluczenia Warunki ogólne

• Ciąża lub laktacja;
• Pacjenci (M/K) z potencjałem rozrodczym, którzy nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Wcześniejsza lub obecna historia

• Wcześniejsza chemioterapia w przypadku zaawansowanej choroby; dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia adjuwantowa, pod warunkiem, że ostatnie podanie leku miało miejsce ponad 6 miesięcy przed randomizacją.
• Poważne choroby współistniejące uniemożliwiające bezpieczne podawanie chemioterapii lub mogące zakłócić ocenę badania;
• Poważne aktywne infekcje;
• Choroba zapalna jelit lub inne choroby związane z przewlekłą biegunką;
• wcześniejsze intensywne napromienianie miednicy lub brzucha;
• Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy lub raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry.

Leczenie towarzyszące

• Jednoczesne (lub w ciągu 4 tygodni przed randomizacją) podawanie jakiegokolwiek innego eksperymentalnego leku będącego przedmiotem badania;
• Równoczesne leczenie z jakąkolwiek inną terapią przeciwnowotworową. Testowany produkt, dawka i sposób podawania Ramię A Pierwsza linia: kapecytabina

Co 3 tygodnie (q 3):

kapecytabina 1250 mg/m2 doustnie 2 razy dziennie w dniach 1-14. Ten schemat będzie kontynuowany do progresji lub niedopuszczalnej toksyczności. Kontynuacja po 6 miesiącach bez progresji choroby i/lub ciężkiej toksyczności według uznania badacza.

Druga linia: irynotekan

Co 3 tygodnie (q 3):

irynotekan 350 mg/m2 we wlewie dożylnym w dniu 1. Ten schemat będzie kontynuowany do progresji lub niedopuszczalnej toksyczności. Kontynuacja po 6 miesiącach bez progresji choroby i/lub ciężkiej toksyczności według uznania badacza.

Trzecia linia: oksaliplatyna plus kapecytabina oksaliplatyna 130 mg/m2 dożylnie w dniu 1 i kapecytabina 1000 mg/m2 doustnie 2 razy dziennie w dniach 1-14. Ten schemat będzie kontynuowany do progresji lub niedopuszczalnej toksyczności. Kontynuacja po 6 miesiącach bez progresji choroby i/lub ciężkiej toksyczności według uznania badacza.

Ramię B Pierwsza linia: irynotekan plus kapecytabina

Co 3 tygodnie (q 3):

irynotekan 250 mg/m2 dożylnie w ciągu 30 minut w 1. dniu 2 godziny po zakończeniu wlewu, a następnie kapecytabina 1000 mg/m2 doustnie 2 razy dziennie w dniach 1-14. Ten schemat będzie kontynuowany do progresji lub niedopuszczalnej toksyczności. Kontynuacja po 6 miesiącach bez progresji choroby i/lub ciężkiej toksyczności według uznania badacza.

Druga linia: oksaliplatyna plus kapecytabina

Co 3 tygodnie (q 3):

oksaliplatyna 130 mg/m2 dożylnie w ciągu 2 godzin pierwszego dnia i kapecytabina 1000 mg/m2 doustnie 2 razy dziennie w dniach 1-14. Ten schemat będzie kontynuowany do progresji lub niedopuszczalnej toksyczności. Kontynuacja po 6 miesiącach bez progresji choroby i/lub ciężkiej toksyczności według uznania badacza.

Czas trwania leczenia i obserwacja Leczenie kontynuuje się do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pacjenci będą poddawani tomografii komputerowej co 9 tygodni w celu uzyskania odpowiedzi podczas leczenia lub w dowolnym innym momencie, gdy podejrzewa się progresję. Po zaprzestaniu chemioterapii pacjenci będą obserwowani co 3 miesiące aż do śmierci. Zgon lub progresję choroby należy zgłaszać zawsze, gdy wystąpią.

Kryteria oceny Skuteczność Wszyscy pacjenci zostaną włączeni do analizy przeżycia (intent-to-treat). Wszyscy pacjenci otrzymujący > 9 tygodni leczenia (tj. 3 cykle) zostaną uznani za kwalifikujących się do oceny odpowiedzi, chyba że udokumentowana progresja wystąpiła wcześniej.

Profil bezpieczeństwa Bezpieczeństwo zostanie przeanalizowane w każdej grupie terapeutycznej. Pacjentów, którzy otrzymali > dawki lecznicze, można ocenić pod kątem toksyczności. Ocena zostanie przeprowadzona z podziałem na pacjentów i cykle w populacji przeznaczonej do leczenia. Kliniczna i laboratoryjna toksyczność/objawy zostaną ocenione zgodnie ze wspólnymi kryteriami NCI. Zdarzenia niepożądane, które nie są zgłaszane we wspólnych kryteriach NCI, zostaną sklasyfikowane jako: łagodne, umiarkowane, ciężkie, zagrażające życiu.

Metodologia statystyczna Oczekiwana mediana przeżycia w ramieniu A (ramię standardowe) wynosi 14 miesięcy. Przewiduje się, że mediana przeżycia w ramieniu B (ramię eksperymentalne) wyniesie 19 miesięcy. Potrzebnych jest 620 pacjentów (310 w każdym ramieniu), aby wykazać ten wzrost mediany przeżycia (>=0,05 i >=0,80).

Parametry stratyfikacji Pacjenci zostaną poddani stratyfikacji pod kątem następujących parametrów:

• Stan sprawności WHO 0-1 vs 2
• LDH w surowicy w normie a powyżej normy
• Wcześniejsza terapia adiuwantowa w porównaniu z brakiem wcześniejszej terapii adiuwantowej
• Dominująca lokalizacja przerzutów w wątrobie a miejsce(a) pozawątrobowe
• Na uczestniczącą instytucję