Quimioterapia secuencial versus combinada en el carcinoma colorrectal avanzado

Objetivos: Objetivo principal:

Evaluar la eficacia, definida como supervivencia general, de la quimioterapia secuencial versus combinada para el CCR avanzado.

Los objetivos secundarios son evaluar:

Evaluar la respuesta tumoral (RC, PR o SD) Supervivencia libre de progresión Calidad de vida Perfil de toxicidad Metodología Estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, abierto. La aleatorización por centro será centralizada por IKC. Número de pacientes 820 Principales criterios de inclusión Histología y estadificación de la enfermedad

• CCR avanzado probado histológicamente; no susceptible de cirugía curativa;
• Importante: en caso de metástasis única, se debe obtener una prueba histológica o citológica de carcinoma colorrectal antes de la aleatorización.
• Enfermedad medible o evaluable. No se permite el CEA sérico como único parámetro para la actividad de la enfermedad.

Condiciones generales

• Consentimiento informado por escrito;
• 18 años de edad y más;
• estado funcional de la OMS 0-2;
• Función adecuada de la médula ósea (WBC > 3,0 x 109/L, plaquetas > 100 x 109/L, Hb > 6 mmol/L);
• Función hepática adecuada: bilirrubina total < 1,5 x límite superior normal, ASAT y ALAT < 3 x límites superiores normales (en caso de metástasis hepáticas < 5 x límites superiores normales);
• Función renal adecuada: creatinina < 1,5 x límites superiores normales. Otro
• Adecuación esperada del seguimiento.

Principales criterios de exclusión Condiciones generales

• Embarazo o lactancia;
• Pacientes (M/F) con potencial reproductivo que no implementan medidas anticonceptivas adecuadas.

Historia previa o actual

• Quimioterapia previa para enfermedad avanzada; Se permite la quimioterapia adyuvante previa, siempre que la última administración del fármaco haya tenido lugar más de 6 meses antes de la aleatorización.
• Enfermedades concomitantes graves que impidan la administración segura de quimioterapia o que puedan interferir con las evaluaciones del estudio;
• Infecciones activas graves;
• enfermedad inflamatoria intestinal u otras enfermedades asociadas con diarrea crónica;
• Irradiación extensa previa de la pelvis o el abdomen;
• Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años con la excepción de carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente o carcinoma de células escamosas o basocelulares de la piel.

Tratamientos concomitantes

• Administración concomitante (o dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización) de cualquier otro fármaco experimental bajo investigación;
• Tratamiento concurrente con cualquier otra terapia contra el cáncer. Producto de prueba, dosis y modo de administración Brazo A Primera línea: capecitabina

Cada 3 semanas (q 3):

capecitabina 1250 mg/m2 por vía oral b.i.d. el día 1-14. Este programa se continuará hasta la progresión o toxicidad inaceptable. Continuación después de 6 meses sin progresión de la enfermedad y/o toxicidad severa a criterio del investigador.

Segunda línea: irinotecán

Cada 3 semanas (q 3):

Infusión IV de 350 mg/m2 de irinotecán el día 1. Este programa se continuará hasta la progresión o toxicidad inaceptable. Continuación después de 6 meses sin progresión de la enfermedad y/o toxicidad severa a criterio del investigador.

Tercera línea: oxaliplatino más capecitabina oxaliplatino 130 mg/m2 en infusión IV el día 1 y capecitabina 1000 mg/m2 por vía oral b.i.d. el día 1-14. Este programa se continuará hasta la progresión o toxicidad inaceptable. Continuación después de 6 meses sin progresión de la enfermedad y/o toxicidad severa a criterio del investigador.

Brazo B Primera línea: irinotecán más capecitabina

Cada 3 semanas (q 3):

irinotecan 250 mg/m2 infusión IV en 30 minutos el día 1 2 horas después de la suspensión de la infusión seguida de capecitabina 1000 mg/m2 por vía oral b.i.d. el día 1-14. Este programa se continuará hasta la progresión o toxicidad inaceptable. Continuación después de 6 meses sin progresión de la enfermedad y/o toxicidad severa a criterio del investigador.

Segunda línea: oxaliplatino más capecitabina

Cada 3 semanas (q 3):

oxaliplatino 130 mg/m2 infusión IV en 2 horas el día 1 y capecitabina 1000 mg/m2 por vía oral b.i.d. el día 1-14. Este programa se continuará hasta la progresión o toxicidad inaceptable. Continuación después de 6 meses sin progresión de la enfermedad y/o toxicidad severa a criterio del investigador.

Duración del tratamiento y seguimiento El tratamiento se continúa hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se realizará un seguimiento de los pacientes mediante tomografía computarizada cada 9 semanas para determinar la respuesta durante el tratamiento o en cualquier otro momento cuando se sospeche progresión. Después del cese de la quimioterapia, los pacientes serán seguidos cada 3 meses hasta la muerte. La muerte o la progresión deben informarse siempre que ocurran.

Criterios de evaluación Eficacia Todos los pacientes se incluirán en el análisis de supervivencia (intención de tratar). Todos los pacientes que reciban > 9 semanas de tratamiento (es decir, 3 ciclos) se considerarán evaluables para la respuesta, a menos que la progresión documentada haya ocurrido antes.

Perfil de seguridad Se analizará la seguridad en cada grupo de tratamiento. Los pacientes que han recibido > dosis de tratamiento son evaluables para toxicidad. La evaluación se realizará por paciente y por ciclo en la población por intención de tratar. La toxicidad/sintomatología clínica y de laboratorio se clasificará de acuerdo con los criterios comunes del NCI. Los eventos adversos que no se informan en los criterios comunes del NCI se clasificarán como: leves, moderados, graves, potencialmente mortales.

Metodología estadística La mediana de supervivencia esperada en el Grupo A (grupo estándar) es de 14 meses. Se anticipa que la mediana de supervivencia en el Brazo B (brazo experimental) será de 19 meses. Se necesitan 620 pacientes (310 en cada brazo) para mostrar este aumento en la mediana de supervivencia (>=0,05 y >=0,80).

Parámetros de estratificación Los pacientes se estratificarán según los siguientes parámetros:

• Estado funcional de la OMS 0-1 frente a 2
• LDH sérica normal versus superior a lo normal
• Terapia adyuvante previa versus ninguna terapia adyuvante previa
• Localización predominante de metástasis en el hígado frente a sitio(s) extrahepático(s)
• por institución participante