Последовательная химиотерапия в сравнении с комбинированной химиотерапией при прогрессирующем колоректальном раке

Цели: Основная цель:

Оценить эффективность, определяемую как общая выживаемость, последовательной химиотерапии по сравнению с комбинированной химиотерапией при прогрессирующем колоректальном раке.

Вторичные цели заключаются в оценке:

Для оценки ответа опухоли (CR, PR или SD) Выживаемость без прогрессирования заболевания Качество жизни Профиль токсичности Методология Открытое рандомизированное многоцентровое исследование III фазы. Рандомизация по центру будет централизована IKC. Количество пациентов 820 Основные критерии включения Гистология и стадия заболевания

• Гистологически подтвержденный прогрессирующий КРР; не поддается лечебной хирургии;
• Примечание: в случае единичного метастазирования перед рандомизацией необходимо получить гистологическое или цитологическое подтверждение колоректальной карциномы.
• Измеримое или оцениваемое заболевание. CEA в сыворотке как единственный показатель активности заболевания не допускается.

Общие условия

• Письменное информированное согласие;
• Возраст 18 лет и старше;
• Статус эффективности ВОЗ 0-2;
• Адекватная функция костного мозга (лейкоциты > 3,0 х 109/л, тромбоциты > 100 х 109/л, гемоглобин > 6 ммоль/л);
• Адекватная функция печени: общий билирубин < 1,5 х верхней границы нормы, АсАТ и АлАТ < 3 х верхней границы нормы (в случае метастазов в печень < 5 х верхней границы нормы);
• Адекватная функция почек: креатинин < 1,5 x верхние пределы нормы. Другой
• Ожидаемая адекватность последующего наблюдения.

Основные критерии исключения Общие условия

• Беременность или лактация;
• Пациенты (М/Ж) с репродуктивным потенциалом, не применяющие адекватные меры контрацепции.

Предыдущая или текущая история

• Предшествующая химиотерапия при распространенном заболевании; разрешена предшествующая адъювантная химиотерапия при условии, что последнее введение препарата имело место более чем за 6 месяцев до рандомизации.
• Серьезные сопутствующие заболевания, препятствующие безопасному проведению химиотерапии или способные помешать оценке исследования;
• Серьезные активные инфекции;
• Воспалительные заболевания кишечника или другие заболевания, связанные с хронической диареей;
• Предшествующее обширное облучение таза или живота;
• Другие злокачественные новообразования за последние 5 лет, за исключением адекватно леченной карциномы in situ шейки матки или плоскоклеточного или базально-клеточного рака кожи.

Сопутствующее лечение

• Одновременное (или в течение 4 недель до рандомизации) введение любого другого исследуемого экспериментального препарата;
• Параллельное лечение с любой другой противораковой терапией. Испытываемый продукт, доза и способ введения Группа A Первая линия: капецитабин

Каждые 3 недели (q 3):

капецитабин 1250 мг/м2 перорально два раза в день в 1-14 день. Этот график будет продолжаться до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Продолжение через 6 месяцев без прогрессирования заболевания и/или тяжелой токсичности по усмотрению исследователя.

Вторая линия: иринотекан

Каждые 3 недели (q 3):

иринотекан 350 мг/м2 в/в инфузия в 1-й день. Этот график будет продолжаться до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Продолжение через 6 месяцев без прогрессирования заболевания и/или тяжелой токсичности по усмотрению исследователя.

Третья линия: оксалиплатин плюс капецитабин оксалиплатин 130 мг/м2 в/в инфузия в 1-й день и капецитабин 1000 мг/м2 перорально два раза в день. в 1-14 день. Этот график будет продолжаться до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Продолжение через 6 месяцев без прогрессирования заболевания и/или тяжелой токсичности по усмотрению исследователя.

Группа B Первая линия: иринотекан плюс капецитабин

Каждые 3 недели (q 3):

иринотекан 250 мг/м2 в/в инфузия через 30 минут в день 1 Через 2 часа после прекращения инфузии с последующим капецитабином 1000 мг/м2 перорально 2 раза в день. в 1-14 день. Этот график будет продолжаться до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Продолжение через 6 месяцев без прогрессирования заболевания и/или тяжелой токсичности по усмотрению исследователя.

Вторая линия: оксалиплатин плюс капецитабин

Каждые 3 недели (q 3):

оксалиплатин 130 мг/м2 внутривенно инфузионно через 2 часа в 1-й день и капецитабин 1000 мг/м2 перорально 2 раза в день. в 1-14 день. Этот график будет продолжаться до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Продолжение через 6 месяцев без прогрессирования заболевания и/или тяжелой токсичности по усмотрению исследователя.

Продолжительность лечения и последующее наблюдение Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Каждые 9 недель пациенты будут проходить компьютерную томографию для определения ответа во время лечения или в любой другой момент, когда подозревается прогрессирование. После прекращения химиотерапии пациенты будут наблюдаться каждые 3 месяца до наступления смерти. О смерти или прогрессировании следует сообщать всякий раз, когда это происходит.

Критерии оценки Эффективность Все пациенты будут включены в анализ выживаемости (намерение лечить). Все пациенты, получающие > 9 недель лечения (т.е. 3 цикла), будут считаться подходящими для оценки ответа, если ранее не было документально подтвержденного прогрессирования.

Профиль безопасности Безопасность будет анализироваться в каждой группе лечения. Пациенты, получившие лечебные дозы > подлежат оценке на токсичность. Оценка будет проводиться по каждому пациенту и по циклам в популяции, намеревающейся лечиться. Клиническая и лабораторная токсичность/симптоматика будут классифицироваться в соответствии с общими критериями NCI. Нежелательные явления, о которых не сообщается в общих критериях NCI, будут классифицироваться как легкие, умеренные, тяжелые, опасные для жизни.

Статистическая методология Ожидаемая медиана выживаемости в группе А (стандартная группа) составляет 14 месяцев. Ожидается, что медиана выживаемости в группе B (экспериментальная группа) составит 19 месяцев. Требуется 620 пациентов (по 310 в каждой группе), чтобы продемонстрировать увеличение средней выживаемости (>=0,05 и >=0,80).

Параметры стратификации Пациенты будут стратифицированы по следующим параметрам:

• Статус производительности ВОЗ 0–1 против 2
• Сывороточный ЛДГ в норме по сравнению с выше нормы
• Предшествующая адъювантная терапия по сравнению с отсутствием предшествующей адъювантной терапии
• Преимущественная локализация метастазов в печени по сравнению с внепеченочными локализациями
• На участвующее учреждение