Sekvensiell versus kombinasjonskjemoterapi ved avansert kolorektal karsinom

Mål: Hovedmål:

For å vurdere effekten, definert som total overlevelse, av sekvensiell versus kombinasjonskjemoterapi for avansert CRC.

Sekundære mål er å vurdere:

For å vurdere tumorrespons (CR, PR eller SD) Progresjonsfri overlevelse Livskvalitet Toksisitetsprofil Metodikk Åpen, randomisert multisenter fase III-studie. Randomisering etter senter vil bli sentralisert av IKC. Antall pasienter 820 Hovedkriterier for inklusjon Histologi og stadieinndelingssykdom

• Histologisk bevist avansert CRC; ikke mottagelig for kurativ kirurgi;
• Merk: I tilfelle av en enkelt metastase, bør histologisk eller cytologisk bevis på kolorektalt karsinom oppnås før randomisering.
• Målbar eller evaluerbar sykdom. Serum CEA som eneste parameter for sykdomsaktivitet er ikke tillatt.

Generelle betingelser

• Skriftlig informert samtykke;
• Alder 18 år og over;
• WHO ytelsesstatus 0-2;
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon (WBC > 3,0 x 109/L, blodplater > 100 x 109/L, Hb > 6 mmol/L);
• Tilstrekkelig leverfunksjon: total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrense, ASAT og ALAT < 3 x øvre normalgrenser (ved levermetastaser < 5 x øvre normalgrense);
• Tilstrekkelig nyrefunksjon: kreatinin < 1,5 x øvre normalgrenser. Annen
• Forventet tilstrekkelig oppfølging.

Hovedkriterier for eksklusjon Generelle vilkår

• Graviditet eller amming;
• Pasienter (M/K) med reproduksjonspotensiale som ikke iverksetter tilstrekkelige prevensjonstiltak.

Tidligere eller nåværende historikk

• Tidligere kjemoterapi for avansert sykdom; tidligere adjuvant kjemoterapi er tillatt, forutsatt at siste medikamentadministrasjon fant sted mer enn 6 måneder før randomisering.
• Alvorlige samtidige sykdommer som hindrer sikker administrering av kjemoterapi eller sannsynligvis vil forstyrre studievurderingene;
• Alvorlige aktive infeksjoner;
• Inflammatorisk tarmsykdom eller andre sykdommer assosiert med kronisk diaré;
• Tidligere omfattende bestråling av bekken eller mage;
• Andre maligniteter de siste 5 årene med unntak av tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen eller plateepitel- eller basalcellekarsinom i huden.

Samtidig behandlinger

• Samtidig (eller innen 4 uker før randomisering) administrering av et hvilket som helst annet eksperimentelt legemiddel under undersøkelse;
• Samtidig behandling med annen kreftbehandling. Testprodukt, dose og administrasjonsmåte Arm A Første linje: capecitabin

Hver 3. uke (q 3):

capecitabin 1250 mg/m2 oralt b.i.d. på dag 1-14. Denne planen vil fortsette til progresjon eller uakseptabel toksisitet. Fortsettelse etter 6 måneder uten sykdomsprogresjon og/eller alvorlig toksisitet etter utrederens skjønn.

Andre linje: irinotecan

Hver 3. uke (q 3):

irinotekan 350 mg/m2 IV infusjon på dag 1. Denne planen vil fortsette til progresjon eller uakseptabel toksisitet. Fortsettelse etter 6 måneder uten sykdomsprogresjon og/eller alvorlig toksisitet etter utrederens skjønn.

Tredje linje: oksaliplatin pluss kapecitabin oksaliplatin 130 mg/m2 IV infusjon på dag 1 og kapecitabin 1000 mg/m2 oralt b.i.d. på dag 1-14. Denne planen vil fortsette til progresjon eller uakseptabel toksisitet. Fortsettelse etter 6 måneder uten sykdomsprogresjon og/eller alvorlig toksisitet etter utrederens skjønn.

Arm B Første linje: irinotecan pluss capecitabin

Hver 3. uke (q 3):

irinotekan 250 mg/m2 IV infusjon på 30 minutter på dag 1 2 timer etter seponering av infusjonen etterfulgt av capecitabin 1000 mg/m2 oralt b.i.d. på dag 1-14. Denne planen vil fortsette til progresjon eller uakseptabel toksisitet. Fortsettelse etter 6 måneder uten sykdomsprogresjon og/eller alvorlig toksisitet etter utrederens skjønn.

Andre linje: oksaliplatin pluss kapecitabin

Hver 3. uke (q 3):

oksaliplatin 130 mg/m2 IV infusjon på 2 timer på dag 1 og kapecitabin 1000 mg/m2 oralt b.i.d. på dag 1-14. Denne planen vil fortsette til progresjon eller uakseptabel toksisitet. Fortsettelse etter 6 måneder uten sykdomsprogresjon og/eller alvorlig toksisitet etter utrederens skjønn.

Behandlingsvarighet og oppfølging Behandlingen fortsetter inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter vil bli fulgt av CT-skanning hver 9. uke for respons mens de er på behandling, eller når som helst når det er mistanke om progresjon. Etter seponering av kjemoterapi vil pasientene følges hver 3. måned frem til døden. Dødsfall eller progresjon bør rapporteres når det inntreffer.

Kriterier for evaluering Effekt Alle pasienter vil bli inkludert i overlevelsesanalysen (intent-to-treat). Alle pasienter som får > 9 ukers behandling (dvs. 3 sykluser) vil bli vurdert som evaluerbare for respons, med mindre dokumentert progresjon har skjedd tidligere.

Sikkerhetsprofil Sikkerhet vil bli analysert i hver behandlingsgruppe. Pasienter som har mottatt > behandlingsdoser er evaluerbare for toksisitet. Evaluering vil bli utført av pasient og etter syklus på intent-to-treat-populasjonen. Klinisk og laboratorietoksisitet/symptomatologi vil bli gradert i henhold til NCIs vanlige kriterier. Bivirkningene som ikke er rapportert i NCIs vanlige kriterier vil bli gradert som: mild, moderat, alvorlig, livstruende.

Statistisk metodikk Forventet median overlevelse i arm A (standardarm) er 14 måneder. Det er forventet at median overlevelse i arm B (eksperimentell arm) vil være 19 måneder. 620 pasienter (310 i hver arm) er nødvendig for å vise denne økningen i median overlevelse (>=0,05 og >=0,80).

Stratifiseringsparametere Pasienter vil bli stratifisert for følgende parametere:

• WHO ytelsesstatus 0-1 mot 2
• Serum LDH normal versus over normal
• Tidligere adjuvant terapi versus ingen tidligere adjuvant terapi
• Overveiende lokalisering av metastaser i leveren versus ekstrahepatisk(e) sted(er)
• Per deltakende institusjon