Chemioterapia sequenziale contro combinazione nel carcinoma colorettale avanzato

Obiettivi: Obiettivo primario:

Valutare l'efficacia, definita come sopravvivenza globale, della chemioterapia sequenziale rispetto a quella combinata per il CRC avanzato.

Obiettivi secondari sono valutare:

Per valutare la risposta del tumore (CR, PR o SD) Sopravvivenza libera da progressione Qualità della vita Profilo di tossicità Metodologia Studio multicentrico aperto, randomizzato di fase III. La randomizzazione per centro sarà centralizzata da IKC. Numero di pazienti 820 Principali criteri di inclusione Istologia e stadiazione della malattia

• CRC avanzato istologicamente provato; non suscettibile di chirurgia curativa;
• Da notare: in caso di una singola metastasi, la prova istologica o citologica del carcinoma del colon-retto deve essere ottenuta prima della randomizzazione.
• Malattia misurabile o valutabile. Il CEA sierico come unico parametro per l'attività della malattia non è consentito.

Condizioni generali

• Consenso informato scritto;
• Età 18 anni e oltre;
• Performance status OMS 0-2;
• Adeguata funzionalità del midollo osseo (WBC > 3,0 x 109/L, piastrine > 100 x 109/L, Hb > 6 mmol/L);
• Funzionalità epatica adeguata: bilirubina totale < 1. 5 x limite superiore normale, AST e ALT < 3 x limiti superiori normali (in caso di metastasi epatiche < 5 x limiti superiori normali);
• Adeguata funzionalità renale: creatinina < 1,5 volte i limiti normali superiori. Altro
• Adeguatezza attesa del follow-up.

Principali criteri di esclusione Condizioni generali

• Gravidanza o allattamento;
• Pazienti (M/F) con potenziale riproduttivo che non implementano adeguate misure contraccettive.

Storia precedente o attuale

• Precedente chemioterapia per malattia avanzata; è consentita una precedente chemioterapia adiuvante, a condizione che l'ultima somministrazione del farmaco sia avvenuta più di 6 mesi prima della randomizzazione.
• Gravi malattie concomitanti che impediscono la somministrazione sicura della chemioterapia o che possono interferire con le valutazioni dello studio;
• Infezioni attive serie;
• malattia infiammatoria intestinale o altre malattie associate a diarrea cronica;
• Pregressa irradiazione estesa della pelvi o dell'addome;
• Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato o del carcinoma a cellule squamose o basocellulari della pelle.

Trattamenti concomitanti

• Somministrazione concomitante (o entro 4 settimane prima della randomizzazione) di qualsiasi altro farmaco sperimentale in esame;
• Trattamento concomitante con qualsiasi altra terapia antitumorale. Prodotto in esame, dose e modalità di somministrazione Braccio A Prima linea: capecitabina

Ogni 3 settimane (q 3):

capecitabina 1250 mg/m2 per via orale b.i.d. il giorno 1-14. Questo programma continuerà fino a progressione o tossicità inaccettabile. Continuazione dopo 6 mesi senza progressione della malattia e/o grave tossicità a discrezione dello sperimentatore.

Seconda linea: irinotecan

Ogni 3 settimane (q 3):

infusione ev di irinotecan 350 mg/m2 al giorno 1. Questo programma continuerà fino a progressione o tossicità inaccettabile. Continuazione dopo 6 mesi senza progressione della malattia e/o grave tossicità a discrezione dello sperimentatore.

Terza linea: oxaliplatino più capecitabina oxaliplatino 130 mg/m2 infusione ev al giorno 1 e capecitabina 1000 mg/m2 per via orale b.i.d. il giorno 1-14. Questo programma continuerà fino a progressione o tossicità inaccettabile. Continuazione dopo 6 mesi senza progressione della malattia e/o grave tossicità a discrezione dello sperimentatore.

Braccio B Prima linea: irinotecan più capecitabina

Ogni 3 settimane (q 3):

irinotecan 250 mg/m2 infusione ev in 30 minuti il ​​giorno 1 2 ore dopo l'interruzione dell'infusione seguita da capecitabina 1000 mg/m2 per via orale b.i.d. il giorno 1-14. Questo programma continuerà fino a progressione o tossicità inaccettabile. Continuazione dopo 6 mesi senza progressione della malattia e/o grave tossicità a discrezione dello sperimentatore.

Seconda linea: oxaliplatino più capecitabina

Ogni 3 settimane (q 3):

oxaliplatino 130 mg/m2 EV in infusione in 2 ore al giorno 1 e capecitabina 1000 mg/m2 per via orale b.i.d. il giorno 1-14. Questo programma continuerà fino a progressione o tossicità inaccettabile. Continuazione dopo 6 mesi senza progressione della malattia e/o grave tossicità a discrezione dello sperimentatore.

Durata del trattamento e follow-up Il trattamento va continuato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. I pazienti saranno seguiti da TAC ogni 9 settimane per la risposta durante il trattamento o in qualsiasi altro momento in cui si sospetta la progressione. Dopo la cessazione della chemioterapia, i pazienti saranno seguiti ogni 3 mesi fino alla morte. La morte o la progressione devono essere segnalate ogni volta che si verificano.

Criteri per la valutazione Efficacia Tutti i pazienti saranno inclusi nell'analisi di sopravvivenza (intent-to-treat). Tutti i pazienti che ricevono > 9 settimane di trattamento (cioè 3 cicli) saranno considerati valutabili per la risposta, a meno che la progressione documentata non si sia verificata prima.

Profilo di sicurezza La sicurezza sarà analizzata in ciascun gruppo di trattamento. I pazienti che hanno ricevuto > dosi di trattamento sono valutabili per la tossicità. La valutazione sarà effettuata per paziente e per ciclo sulla popolazione intent-to-treat. La tossicità/sintomatologia clinica e di laboratorio sarà classificata secondo i criteri comuni dell'NCI. Gli eventi avversi che non sono riportati nei criteri comuni NCI saranno classificati come: lievi, moderati, gravi, pericolosi per la vita.

Metodologia statistica La sopravvivenza mediana attesa nel braccio A (braccio standard) è di 14 mesi. Si prevede che la sopravvivenza mediana nel braccio B (braccio sperimentale) sarà di 19 mesi. Sono necessari 620 pazienti (310 per braccio) per mostrare questo aumento della sopravvivenza mediana (>=0,05 e >=0,80).

Parametri di stratificazione I pazienti saranno stratificati per i seguenti parametri:

• Performance status OMS 0-1 vs 2
• LDH sierico normale rispetto al normale
• Precedente terapia adiuvante rispetto a nessuna precedente terapia adiuvante
• Localizzazione predominante delle metastasi nel fegato vs sito(i) extraepatico(i)
• Per istituto partecipante