Sequentiële versus combinatiechemotherapie bij gevorderd colorectaal carcinoom

Doelstellingen: Hoofddoel:

Om de werkzaamheid, gedefinieerd als algehele overleving, van sequentiële versus combinatiechemotherapie voor gevorderde CRC te beoordelen.

Secundaire doelstellingen zijn het beoordelen van:

Om de tumorrespons te beoordelen (CR, PR of SD) Progressievrije overleving Kwaliteit van leven Toxiciteitsprofiel Methodologie Open, gerandomiseerde multicenter fase III-studie. Randomisatie per centrum wordt gecentraliseerd door IKC. Aantal patiënten 820 Belangrijkste criteria voor opname Histologie en stadiëring van de ziekte

• Histologisch bewezen geavanceerde CRC; niet vatbaar voor curatieve chirurgie;
• Opmerking: In het geval van een enkele metastase dient voorafgaand aan randomisatie histologisch of cytologisch bewijs van colorectaal carcinoom te worden verkregen.
• Meetbare of evalueerbare ziekte. Serum CEA als enige parameter voor ziekteactiviteit is niet toegestaan.

Algemene voorwaarden

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming;
• Leeftijd 18 jaar en ouder;
• WGO-prestatiestatus 0-2;
• Adequate beenmergfunctie (WBC > 3,0 x 109/L, bloedplaatjes > 100 x 109/L, Hb > 6 mmol/L);
• Adequate leverfunctie: totaal bilirubine < 1. 5 x bovengrens normaal, ASAT en ALAT < 3 x bovengrens normaal (bij levermetastasen < 5 x bovengrens normaal);
• Adequate nierfunctie: creatinine < 1. 5 x bovengrens normaal. Ander
• Verwachte toereikendheid van de follow-up.

Belangrijkste uitsluitingscriteria Algemene voorwaarden

• Zwangerschap of borstvoeding;
• Patiënten (M/V) met voortplantingsvermogen die geen adequate anticonceptiemaatregelen nemen.

Eerdere of huidige geschiedenis

• Voorafgaande chemotherapie voor gevorderde ziekte; voorafgaande adjuvante chemotherapie is toegestaan, op voorwaarde dat de laatste medicijntoediening meer dan 6 maanden vóór randomisatie plaatsvond.
• Ernstige bijkomende ziekten die de veilige toediening van chemotherapie verhinderen of waarschijnlijk de studiebeoordelingen verstoren;
• Ernstige actieve infecties;
• Inflammatoire darmziekte of andere ziekten geassocieerd met chronische diarree;
• Eerdere uitgebreide bestraling van bekken of buik;
• Andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar met uitzondering van adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix of plaveisel- of basaalcelcarcinoom van de huid.

Gelijktijdige behandelingen

• Gelijktijdige (of binnen 4 weken voor randomisatie) toediening van een ander experimenteel geneesmiddel dat wordt onderzocht;
• Gelijktijdige behandeling met een andere behandeling tegen kanker. Testproduct, dosis en wijze van toediening Arm A Eerste lijn: capecitabine

Elke 3 weken (q 3):

capecitabine 1250 mg/m2 oraal tweemaal daags op dag 1-14. Dit schema wordt voortgezet tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit. Voortzetting na 6 maanden zonder ziekteprogressie en/of ernstige toxiciteit naar goeddunken van de onderzoeker.

Tweede regel: irinotecan

Elke 3 weken (q 3):

irinotecan 350 mg/m2 IV infusie op dag 1. Dit schema wordt voortgezet tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit. Voortzetting na 6 maanden zonder ziekteprogressie en/of ernstige toxiciteit naar goeddunken van de onderzoeker.

Derde lijn: oxaliplatine plus capecitabine oxaliplatine 130 mg/m2 IV infusie op dag 1 en capecitabine 1000 mg/m2 oraal b.i.d. op dag 1-14. Dit schema wordt voortgezet tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit. Voortzetting na 6 maanden zonder ziekteprogressie en/of ernstige toxiciteit naar goeddunken van de onderzoeker.

Arm B Eerste regel: irinotecan plus capecitabine

Elke 3 weken (q 3):

irinotecan 250 mg/m2 IV infusie in 30 minuten op dag 1 2 uur na stopzetting van de infusie gevolgd door capecitabine 1000 mg/m2 oraal b.i.d. op dag 1-14. Dit schema wordt voortgezet tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit. Voortzetting na 6 maanden zonder ziekteprogressie en/of ernstige toxiciteit naar goeddunken van de onderzoeker.

Tweede lijn: oxaliplatin plus capecitabine

Elke 3 weken (q 3):

oxaliplatine 130 mg/m2 IV infusie in 2 uur op dag 1 en capecitabine 1000 mg/m2 oraal tweemaal daags op dag 1-14. Dit schema wordt voortgezet tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit. Voortzetting na 6 maanden zonder ziekteprogressie en/of ernstige toxiciteit naar goeddunken van de onderzoeker.

Duur van de behandeling en follow-up De behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten zullen elke 9 weken worden gevolgd door een CT-scan voor respons tijdens de behandeling, of op elk ander moment wanneer progressie wordt vermoed. Na stopzetting van de chemotherapie worden patiënten elke 3 maanden gevolgd tot aan hun overlijden. Overlijden of progressie moet worden gemeld wanneer deze zich voordoet.

Beoordelingscriteria Werkzaamheid Alle patiënten worden opgenomen in de overlevingsanalyse (intent-to-treat). Alle patiënten die meer dan 9 weken behandeling krijgen (d.w.z. 3 cycli) zullen als evalueerbaar worden beschouwd voor respons, tenzij gedocumenteerde progressie eerder optrad.

Veiligheidsprofiel De veiligheid wordt in elke behandelingsgroep geanalyseerd. Patiënten die> behandelingsdoses hebben gekregen, kunnen worden beoordeeld op toxiciteit. Evaluatie zal worden uitgevoerd per patiënt en per cyclus op de intent-to-treat-populatie. Klinische en laboratoriumtoxiciteit/symptomatologie zullen worden beoordeeld volgens de gemeenschappelijke NCI-criteria. De bijwerkingen die niet worden vermeld in de algemene NCI-criteria, worden ingedeeld als: licht, matig, ernstig, levensbedreigend.

Statistische methodologie De verwachte mediane overleving in arm A (standaardarm) is 14 maanden. Verwacht wordt dat de mediane overleving in arm B (experimentele arm) 19 maanden zal zijn. Er zijn 620 patiënten (310 in elke arm) nodig om deze toename in mediane overleving (>=0,05 en >=0,80) aan te tonen.

Stratificatieparameters Patiënten worden gestratificeerd voor de volgende parameters:

• WHO prestatiestatus 0-1 vs 2
• Serum LDH normaal versus boven normaal
• Eerdere adjuvante therapie versus geen eerdere adjuvante therapie
• Overheersende lokalisatie van metastasen in de lever versus extrahepatische plaats(en)
• Per deelnemende instelling