Klinisk forsøg for at vurdere virkningerne af candesartan på kulhydratmetabolismen hos overvægtige forsøgspersoner (ARAMIA)

Baggrund:

I løbet af de sidste år er den verdensomspændende forekomst af diabetes mellitus type II (DM2) steget dramatisk, hvilket har påvirket kardiovaskulær morbiditet og dødelighed. Det er blevet anslået, at mere end 171 millioner mennesker lider af denne sygdom (2,8 % af den verdensomspændende befolkning), og det er forudsagt, at den vil stige til 366 millioner (6,5 %) i 2030, hvoraf 298 millioner vil komme fra udviklingslande. I øjeblikket er DM2-prævalensen i Latinamerika mellem 1,2 % og 8 %, og den forventes at stige med 38 % i løbet af de næste 10 år med højere niveauer i byzonerne.

For nylig har vi påvist, at den colombianske befolkning med en lavere abdominal omkreds end dem, der blev rapporteret i kaukasiske populationer, udgjorde en øget risiko for udviklet metabolisk syndrom og koronararteriesygdom. Desuden er abdominal fedme i vores befolkning forbundet med højere niveauer af inflammatoriske markører, som C-reaktivt protein (CRP) og proinflammatoriske cytokiner. I dag er forholdet mellem abdominal fedme, inflammation, insulinresistens, diabetes mellitus type 2, metabolisk syndrom og hjerte-kar-sygdomme et afgørende forskningsmål, især i befolkninger som colombianeren, der er i høj risiko for at blive ramt af diabetesepidemien mellitus og hjertekarsygdomme. Forekomsten af ​​DM2 er forbundet med en 2 til 4 gange stigning i risikoen for at udvikle koronar sygdom. De diabetespatienter, der har ustabil angina, har større risiko for at udvikle akut myokardieinfarkt (AMI), og diabetespatienterne med AMI har større risiko for at dø end de ikke-diabetiske patienter. Derudover har forsøgspersoner med DM2 en øget risiko for at opleve kardiovaskulære hændelser (1,5 til 3 gange), og større tilbagefald og dødelighed af disse årsager. Forekomsten og sværhedsgraden af ​​den perifere arterielle sygdom er også øget fra 2 til 4 gange hos diabetespatienter.

De nuværende kriterier for DM2-diagnose fastsat af American Association of Diabetes er et glukoseniveau ved faste >126 mg/dl, som er blevet fastlagt på baggrund af risikoen for at lide af oftalmiske og renale mikrovaskulære komplikationer med værdier over denne grænse. Ikke desto mindre har flere værker vist, at patienter med ændrede fastende glukoseniveauer (≥100 mg/dl - <126 mg/dl) har en øget risiko for kardiovaskulær morbiditet og dødelighed.

Vi rapporterede for nylig i Colombia, at der eksisterer en stærk sammenhæng mellem tilstedeværelsen af ​​kardiovaskulære risikofaktorer og ændret fastende plasmaglukose, denne sammenhæng er større med tilstedeværelsen af ​​unormale blodsukkerniveauer efter glukoseoverbelastningstesten. Denne sammenhæng er blevet forklaret, da hyperglykæmien i sig selv kan være impliceret i udviklingen af ​​aterosklerose på grund af metaboliske og strukturelle ændringer på endotelniveau. På lang sigt kan det resultere i irreversible ændringer; et "ikke-vendende" punkt, der fører til kardiovaskulære komplikationer, der er typiske for diabetes. Ifølge disse observationer har vores gruppe for nylig vist, at patienter med ændret glykæmi i faste, uanset andre klassiske faktorer for kardiovaskulær risiko, har en større risiko for koronar sygdom, hvilket understøtter hypotesen om, at hyperglykæmien fører til strukturelle ændringer i endotelvæggen.

Det er velkendt, at personer med insulinresistens viser mindre vasodilatation medieret af insulin og en ændret endotelafhængig vasodilatation. Derudover er det blevet beskrevet, at insulin forårsager en fysiologisk vasodilatation i skeletmuskulaturen hos raske forsøgspersoner, en effekt, der er blokeret ved insulin-resistens fedme. I vores befolkning finder vi, at fedme, hyperkolesterolæmi og diabetes er forbundet med en flow-medieret vasodilatationsreduktion. Endoteldysfunktionen er stærkt relateret til insulinresistenssyndromet. Samtidig forværrer den endoteliale dysfunktion modstandsdygtigheden over for insulin, øger den vaskulære reaktivitet og disponerer for hjerte-kar-sygdomme. Det er blevet foreslået, at den vasodilatoriske virkning af insulinet primært skyldes en større ekspression af mRNA for endotel nitrogenoxidsyntase (eNOS) på grund af en sandsynlig stigning i transkriptionshastigheden. Der er elementer, der understøtter det faktum, at denne aktivitet moduleres af C-kinaseprotein (PKC). Hæmningen af ​​PKC øger mRNA-niveauerne for eNOS. Forlænget inkubation af endotelceller med en selektiv inhibitor af PKC beta-isoformen øger mRNA-niveauerne af eNOS. Denne observation kan have vigtige kliniske implikationer siden PKC-aktiveringen i vaskulaturen hos diabetikere i ændring af den vaskulære væg. Det eksisterende forhold mellem endoteldysfunktion og insulinresistens afhænger af flere faktorer. Fedme genererer en ændring af endotelfunktionen i det metabolisk aktive kapillærleje, hvilket ændrer lipase lipoproteinet (LPL), der er forbundet med endotelet af glycosaminoglycaner. Det ultimative tab af disse forårsaget af aggressive faktorer såsom rygning og iltfrie radikaler, ændrer endotelfunktionen og forringer også virkningen af ​​LPL, der forårsager hypertriglyceridæmi, som er en insulinresistensfaktor. Samtidig reducerer ændringen af ​​endotelfunktionen i kapillærlejerne det interstitielle flow, transporterer mindre insulin eller forsinker dets levering til muskelvævet. Derudover er det blevet foreslået, at der er mindre overflade af endotel funktionelt normalt i de kar, der skyller skeletmusklen. Det er også blevet vist, at hyperinsulinemi forudsiger forekomsten af ​​åreforkalkning og kardiovaskulære hændelser, uafhængigt af andre risikofaktorer.

Forøgelsen af ​​adipocytter på abdominalt niveau er direkte relateret til en tilstand af insulinresistens og hyperinsulinisme. Hyperinsulinemien fremmer frigivelsen af ​​frie fedtsyrer fra adipocytten og dens senere levertransformation til oxideret LDL, som har et stort atherogent potentiale. Desuden øger de abdominale adipocytter som reaktion på stigningen i frie fedtsyrer, oxideret LDL eller enhver anden ikke-veldefineret metabolisk faktor produktionen og frigivelsen af ​​proinflammatoriske cytokiner såsom tumornekrosefaktoren alfa (TNF-α) og interleukin-6 (IL-6), som har vist sig at være i stand til at reducere ekspressionen og aktiviteten af ​​nitrogenoxidsyntasen (eNOS) i humane dyrkede navle-endotelceller, hvilket tyder på, at dette kunne være den mekanisme, hvorved abdominal fedme er relateret til endoteldysfunktion . I denne forstand har vi for nylig påvist, at i dyrkede endotelceller stimulerer angiotensin II gennem receptor AT1 TNF-α-produktionen, som samtidig aktiverer metalloproteinase 2, enzymet, som inducerer ændringer i endotelets struktur og i stabiliteten af ​​den aterosklerotiske plak. Denne effekt af angiotensin II medieres af AT1-receptoren, da vi har vist, at CANDESARTAN hæmmede produktionen af ​​TNF-α induceret af angiotensin II.

Stigningen i produktionen og opbevaringen af ​​frie fedtsyrer kan være den mekanisme, hvorved angiotensin II relaterer til udviklingen af ​​insulinresistens. Det er blevet påvist, at de forhøjede niveauer af frie fedtsyrer inducerer insulinresistens gennem hæmning af transporten og phosphoryleringen af ​​glucose på muskulært niveau, efterfulgt af en reduktion af glykogensyntesen og glucoseoxidationen. Derudover er det blevet foreslået, at frie fedtsyrer kan interferere i stimuleringen af ​​insulin i GLUT 4- og hexokinaseaktiviteten. Angiotensin II har også en stimulerende effekt på transskriptionshastigheden af ​​ob-genet i humane adipocytter. Ob-genet er ansvarlig for at kodificere leptinproteinet, som hæmmer appetitten og regulerer termogenesen. Den kroniske og vedvarende stigning i leptinniveauer fører til en leptinresistenstilstand, en tilstand, hvor hormonet mister sine fysiologiske virkninger. Stigningen i leptinniveauerne frembringer en større ekspression af UPC 2 (Uncoupling protein 2) i en handling medieret af Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR'er), som interfererer med mitokondrie-respirationskæden i pancreas beta-celler, og opnår en reduktion i ATP-genereringen og blokering af den første top af insulinsekretion. Denne udligningsmekanisme synes at være i modsætning til insulinets lipogene virkning og undgår større lipidlagring. Desværre er de afledte konsekvenser af denne ændring i insulinsekretionen en lavere effektivitet til at opretholde euglykæmien og til at opretholde en glucidisk homeostase. På den anden side fører hyperleptinæmien, ved at mediere den sympatiske aktivitet og øge natriumnyreresorptionen, til stigninger i blodtrykket, hvilket øger ekspressionen af ​​angiotensinogen produceret af hypertrofierede lipidceller. Disse celler genererer angiotensin II for at aktivere adipocytdifferentieringen og for at regulere fedtlagringen som reaktion på ernæringsmæssige ændringer.

For nylig har nogle kliniske forsøg vist, at de angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACEI'er) og ARA II reducerer risikoen for at præsentere nye tilfælde af DM2 sammenlignet med andre antihypertensive behandlinger. Imidlertid har ingen kliniske forsøg specifikt omhandlet undersøgelsen af ​​virkningerne af ARA II til forbedring af dysglykæmi og forebyggelse af diabetes type 2. Derudover har behandlingen med ACEI og ARA II vist sig at forbedre modstandsdygtigheden over for perifere sygdomme. insulin både i dyremodeller og kliniske undersøgelser. Den mekanisme, hvorved blokaden af ​​renin-angiotensin-aldosteron-systemet har en gavnlig effekt på reaktionen på insulin, er ikke blevet fuldstændig fjernet. Hos overvægtige Zucker-type rotter blev det påvist, at den kroniske behandling med en selektiv ARA II-receptor gav en signifikant stigning i GLUT 4-transportørekspressionen i skeletmuskulaturen og en reduktion i koncentrationerne af plasmafedtsyrer forbundet med en forbedring af reaktionsevnen. til insulin.

Selvom mekanismerne stadig er spekulative, tyder de gavnlige virkninger af blokaden af ​​renin-angiotensin-systemet, påvist i adskillige undersøgelser såsom HOPE, LIFE, VALUE, på reaktionsevnen over for insulin og i forebyggelsen af ​​udviklingen af ​​nye tilfælde af DM2, at angiotensin II produceret i adipocytter hos overvægtige personer er forbundet med insulinresistenssyndromet og understøtter udførelsen af ​​kliniske forsøg orienteret til at fastslå den gavnlige effekt af ARA II i forebyggelsen af ​​DM2 hos modtagelige individer, der kommer fra populationer med høj risiko for at udvikle hjerte-kar-sygdomme og diabetes mellitus, som den colombianske.

Hypotese:

Hos ikke-diabetiske ikke-hypertensive personer med dysglykæmi og abdominal fedme:

Behandlingen med candesartan 16/32 mg/d i 6 måneder forbedrer kulhydratmetabolismen målt ved HOMA insulinfølsomhedsindeks, oral glucosetolerancetest (OGTT), fastende plasmaglukoseniveauer og glykosyleret hæmoglobin (HbA1c).

Virkningerne af behandlingen med candesartan over kulhydratmetabolismen er relateret til en reduktion i plasmakoncentrationen af ​​adipocytokiner såsom IL-6, CRP, Leptin og Adiponectin; og oxidative stressmarkører såsom plasmakoncentrationer af malonaldehyd og urinkoncentration af 8-isoprostaner.

Disse virkninger over kulhydratmetabolisme, inflammatoriske adipocytokiner eller oxidative stressmarkører er uafhængige af ændringer i arterielt blodtryk.

Studiemål:

Generelle mål:

At studere virkningen af ​​behandlingen med candesartan på kulhydratmetabolismen, inflammatoriske adipocytokiner og niveauer og oxidative stressmarkører hos ikke-diabetiske ikke-hypertensive personer med dysglykæmi og abdominal fedme.

Specifikke mål:

Hos ikke-diabetiske ikke-hypertensive personer med abdominal fedme og dysglykæmi:

For at fastslå virkningen af ​​behandlingen med candesartan (16/32 mg/d) i kulhydratmetabolismen vurderet gennem HOMA-indekset, fastende glukose plasmaniveauer, OGTT og HbA1c niveauer.

At studere virkningerne af candesartan 16/32 mg/d i 6 måneder over fastende plasmaniveauer af adipocytokiner såsom Leptin, Adiponectin, IL-6 og CRP.

For at bestemme, om behandlingen med candesartan (16/32 mg/d i 6 måneder) nedsætter koncentrationen af ​​oxidative stressmarkører såsom plasmaniveauer af malonaldehyd og urinniveauer af 8-isoprostaner.

For at bestemme, om virkningerne af candesartan på kulhydratmetabolismen, adipocytokiner og oxidativ stressmarkørkoncentrationer er uafhængige af dets virkning på blodtrykket.

Studere design:

Et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, cross-over klinisk forsøg til vurdering af virkningerne af candesartan (16/32 mg/d i 6 måneder) over metaboliske, oxidative og inflammatoriske parametre hos ikke-diabetiske ikke-hypertensive personer med dysglykæmi og abdominal fedme.

Studiebehandlinger:

Behandling A: Candesartan 16 mg (én tablet dagligt) taget med morgenmad i 4 uger, afhængigt af patientens tolerance vil dosis blive øget til 32 mg/d (to tabletter) i løbet af de næste 20 uger.

Behandling B: Placebotabletter administreret på samme måde som behandling A (en tablet i løbet af 4 uger og derefter 2 tabletter dagligt i løbet af de næste 20 uger).

Alle emner vil blive inkluderet i et hygiejne-kosttiltagsprogram (MHD; uddannelses-, ernærings- og træningsstøtte) under studiet.

Studiegrupper:

Studiet favner to arme

Gruppe 1: Får først behandling A i løbet af de første 24 uger og derefter behandling B i løbet af de sidste 24 uger.

Gruppe 2: Vil modtage behandling B i løbet af de første 24 uger og derefter behandling A i løbet af de sidste 24 uger.

Befolkning:

Studiet vil blive integreret af ikke-diabetiske ikke-hypertensive forsøgspersoner af begge køn, ældre end 18 år med abdominal fedme og dysglykæmi.

Abdominal fedme er defineret som en taljediameter større end 90 cm hos mænd og 80 cm hos kvinder.

Dysglykæmi er defineret som at have plasmaglukoseniveauer ved faste mellem 100 og 125 mg/dL og/eller ved en glucosetolerancetest efter 2 timer mellem 140 mg/dL og 200 mg mg/dL.

Størrelse af prøve:

Størrelsen af ​​stikprøven blev estimeret under hensyntagen til en crossover, klinisk forsøgsdesign og efter forslag fra Hills og Armitage, der accepterede en type I-fejl på 0,05, en potens på 90 %, og forudsat en forskel på 20 % i HOMA-indekset efter 6 måneder af behandling med candesartan (3 til 2,4) og en maksimal standardafvigelse på 1,5 blev prøvestørrelsen på 84 forsøgspersoner estimeret. Ved at justere tabsraten på 8 % er den endelige stikprøvestørrelse 100 forsøgspersoner (50 i hver gruppe).

Denne prøvestørrelse sikrer en styrke på 90 % til at detektere forskelle i fastende glykæmi på mindst 8 mg/dL (0,44 mmol/L), med en standardafvigelse (SD) på 20 mg/dL. (1,1 mmol/L) eller en forskel på 14 mg/dl (0,77 mmol/L) i 2 timer efter belastning glykæmi SD på 40 mg/dl (2,2 mmol/L).

Statistisk analyse:

Undersøgelsen er grundlæggende opstillet som et effektivitetsstudie om forebyggelse af udviklingen af ​​diabetes mellitus og om ændringer i kulhydratmetabolismen. Gennemsnittene og proportionerne med deres tilsvarende 95 % konfidensintervaller for klinisk relevante variable målt under baseline-evalueringen vil blive opnået i en beskrivende analyse. For at evaluere tilstedeværelsen af ​​forskelle mellem grupperne, vil Student's t-testen, Mann-Whitney-testen, CHI2-testen eller Fishers eksakte test i henhold til den undersøgte variabel blive brugt. En lineær multipel regression vil blive brugt med det formål at sammenligne behandlingsgrupperne fra baseline og dens ændringer op til månedsslut 6 af hver behandling. Muligheden for at udføre justeringer efter nødvendige baseline-parametre og risikofaktorer og forudgående behandling i hver af behandlingsgrupperne overvejes.

Analysen vil blive udført efter intention-to-treat tilgangen. En p-værdi under 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant. Det primære endepunkt for analyse vil blive lavet på ændringen i HOMA-indeksværdi, baseline-glukose og post-charge glucoseplasmaniveauer. Det sekundære endepunkt for analyser vil omfatte de mulige ændringer i seruminsulin, leptin og adiponectin, inflammatoriske markører og oxidative stressmarkører.

Behandlingssikkerhedsregister og analyse vil blive foretaget gennem den kliniske gennemgang og statistikker over de rapporterede bivirkninger.

Sikkerhedsudvalg og arrangementsudvalg:

Der vil blive oprettet en tildelingskomité for sikkerhed og begivenheder i henhold til de harmoniserede trepartsretningslinjer for den internationale harmoniseringskonference for god klinisk praksis.

Etiske aspekter:

Det kliniske forsøg vil blive udført i overensstemmelse med Helsinkis erklæring, retningslinjer for god klinisk praksis og den colombianske lovgivning (resolution 8430-93 fra sundhedsministeriet). Patienten vil give skriftligt informeret samtykke i en form designet til et sådant formål.

De oplysninger, der genereres af undersøgelsen, vil være fortrolige og strengt brugt til de formål, der er fastsat i protokollen.

Endelig kan patienten afvise at fortsætte med at deltage i undersøgelsen når som helst efter at have givet sit samtykke. Undersøgelsen vil blive godkendt af FVC's etiske udvalg. Alle vurderinger vil blive udført af uddannet personale. Blodprøverne vil blive indsamlet under aseptiske forhold af en ekspert bakteriolog.

Tidslinje for undersøgelse:

Studieperioden vil være 36 måneder. Iværksættelsen vil blive defineret af projektets økonomiske godkendelse.